透明细胞肾细胞癌脂质代谢调控生存预后并影响瘤内CD8+ T细胞功能

本研究针对透明细胞肾细胞癌(ccRCC)脂质代谢的预后价值及免疫调控机制，通过多组学分析结合功能实验，首次揭示脂肪酸降解(FAD)与胆固醇合成(Chol)基因簇可独立预测患者生存，并发现肿瘤微环境中油酸酯(oleate)积累通过抑制CD8+ T细胞活化与穿孔素(PRF1)分泌促进免疫逃逸，为ccRCC代谢-免疫交互治疗提供新靶点。

　　

肾脏作为人体代谢核心器官，其恶性肿瘤透明细胞肾细胞癌(ccRCC)具有独特的代谢特征——肿瘤细胞会疯狂囤积脂滴，显微镜下呈现典型的"透明细胞"形态。这种代谢异常虽被描述数十年，但其对患者预后的影响以及与肿瘤免疫微环境的交互机制始终成谜。更令人困惑的是，ccRCC中浸润的CD8⁺ T细胞往往与不良预后相关，这与多数癌症中"免疫细胞越多越好"的认知背道而驰。Jakob Simeth团队在《Translational Oncology》发表的研究，犹如打开潘多拉魔盒的钥匙，首次系统揭示了ccRCC脂质代谢重编程如何通过"代谢免疫对话"塑造肿瘤命运。

研究采用TCGA数据库526例ccRCC转录组数据开展代谢通路聚类，结合36例新鲜肿瘤样本的质谱脂质组学分析，并通过22例原代肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)单细胞功能实验和4例脂肪酸体外处理模型验证机制。

脂质基因表达独立预测ccRCC生存

通过KEGG/MetaCyc数据库定义脂肪酸降解(FAD)和胆固醇合成(Chol)基因集，发现仅FAD/Chol联合聚类可将患者分为预后显著差异的两组(5年生存率差>30%)。该预测独立于TNM分期，且在乳头状肾癌(pRCC)中不适用，体现ccRCC特异性。

不良预后簇的分子特征

预后较差组(FAD/Chol低表达)显示c-MET拷贝数增加趋势，炎症相关基因(如IFNγ)上调但穿孔素(PRF1)显著下调，提示存在功能失调的免疫微环境。

油酸酯在ccRCC脂质组的统治地位

质谱分析揭示肿瘤特异性积累含18:1油酸的胆固醇酯(CE)，其占储存脂质的50%，而正常肾组织以18:2亚油酸为主。油酸相关脂种(DG 36:2/TG 54:3)在肿瘤胞外液富集且与CD8⁺ T细胞浸润呈负相关。

油酸直接抑制CD8⁺ T细胞功能

BODIPY标记实验显示ccRCC的TIL脂肪酸摄取能力增强。体外200μM油酸(非棕榈酸)处理可抑制CD8⁺ T细胞CD25表达、Ki-67增殖及穿孔素分泌，干扰素γ(IFNγ)产量降低60%。单细胞数据证实高脂肪酸氧化基因HADHA的T细胞亚群穿孔素表达最低。

这项研究构建了ccRCC"代谢-免疫"调控的全新范式：肿瘤细胞通过降低FAD/Chol通路导致油酸酯堆积，形成抑制性代谢微环境，使浸润CD8⁺ T细胞陷入"功能麻痹"。这不仅解释了为何ccRCC中T细胞浸润反而预示不良预后，更提供了通过靶向脂质代谢重塑免疫微环境的治疗思路。特别值得注意的是，该团队开发的FAD/Chol基因聚类模型仅需转录组数据即可实现预后预测，在精准医疗时代具有重要转化价值。未来针对ACAT1(将油酸转化为CE的关键酶)或CD36(脂肪酸转运蛋白)的干预策略，或将打破ccRCC的代谢免疫屏障。