基于疫苗效力曲线估计的疫苗效果稳健评估方法研究及其在疟疾疫苗评价中的应用

针对传统Cox模型假设比例风险(PH)可能导致疫苗效力(VE)估计偏差的问题，研究人员提出通过估计时间依赖性VE(t)曲线及其曲线下面积(AUC)来评估疫苗效果。该方法在模拟和RTS,S/AS01疟疾疫苗试验数据再分析中验证了其稳健性，为季节性传染病疫苗评价提供了新思路。

　　

在传染病防控领域，疫苗效力(Vaccine Efficacy, VE)评估是决定疫苗应用价值的关键环节。传统方法通常采用Cox模型及其扩展模型，如Andersen-Gill(AG)模型，基于比例风险(Proportional Hazards, PH)假设来估计VE。然而，许多疫苗的保护效果会随时间推移而减弱(waning efficacy)，这违背了PH假设的基本前提，导致估计结果对研究持续时间、样本损耗和疫苗接种时间等因素敏感，使得不同试验间的结果难以直接比较。这一问题在疟疾、轮状病毒和COVID-19疫苗评估中尤为突出。

以疟疾疫苗为例，世界卫生组织推荐的RTS,S/AS01疫苗与R21疫苗的效力比较就曾引发争议。有学者指出，R21试验中疫苗接种时间与疾病暴露高峰期的巧妙重合可能夸大了观察到的效力值。类似地，在COVID-19疫苗评估中也存在因试验持续时间和背景发病率差异导致的解释困难。这些争议凸显了开发能够提供稳健估计和可靠比较的分析方法的迫切需求。

针对这一挑战，来自新加坡杜克-国大医学研究院定量医学中心的Ziwei Zhao、Xiangmei Ma、Paul Milligan和Yin Bun Cheung团队在《Vaccine》杂志发表研究，提出了一种基于疫苗效力曲线估计的创新方法。研究人员通过模拟不同试验场景和重新分析RTS,S/AS01疟疾疫苗试验数据，系统评估了传统PH模型与新方法的性能差异。

研究采用了几个关键技术方法：1) 基于Cox型模型框架构建时间依赖性VE(t)估计方法；2) 引入曲线下面积(AUC)作为VE的概括指标；3) 扩展开发疫苗影响指标——预防病例数(Number of Cases Averted, NCA)的估计方法；4) 采用模拟研究验证方法特性；5) 应用RTS,S/AS01疟疾疫苗试验的实际数据进行方法验证，数据来自11个非洲中心的儿童受试者。

2.1. 统计方法开发

研究首先回顾了传统Cox模型和AG模型在PH假设下的局限性。当VE随时间减弱时，PH模型的估计会因研究持续时间、样本损耗和季节性模式等因素产生偏差。例如，在12个月的试验中，如果疫苗接种在低传播季节开始时完成，大多数事件将发生在后半段高传播期，此时真实VE较低，导致整体估计偏小；反之若在高传播季节开始时接种，估计会偏大。

研究提出的解决方案是在Cox模型框架中引入时间依赖性效应，将风险函数表示为λ_i(t)=λ₀(t)exp(f(t)z_i)，其中f(t)是时间函数。通过纳入疫苗接种状态z_i及其与时间的交互项，可以捕捉VE的动态变化。为提供单一概括指标，研究提出使用特定时间段内VE(t)曲线下面积(AUC_t1-t2)来表示平均VE。

2.2. 模拟研究

研究人员设计了8个模拟场景，考察不同试验持续时间(12月vs10月)、样本损耗(有无)和基线发病率模式(有无季节性)对估计的影响。所有场景设定相同的真实VE衰减模式：β₀=-4，β₁=0.33。结果显示，传统PH模型的VE估计在不同场景间差异显著，而时间依赖性模型的参数估计则保持稳定。例如，在无损耗的12月和10月试验中，PH模型的VE估计分别为76.2%和85.5%，而时间依赖性模型的AUC估计保持稳定。

2.3. RTS,S/AS01疟疾疫苗试验再分析

应用新方法重新分析RTS,S/AS01试验数据发现，传统PH模型在不同分析持续时间(17.5、14.5和11.5个月)下的VE估计分别为42.3%、45.8%和49.6%，呈现随分析时间缩短而增高的趋势。而时间依赖性模型的AUC估计则保持稳定，且都落在PH模型估计的95%置信区间内。对具有强季节性的布基纳法索Nanoro站点的分析显示，若采用季节性接种策略(7月完成接种)，预计可预防病例数(NCA_AUC,season)达2459例/千人年，显著高于按年龄接种策略的1920例/千人年。

研究结论表明，基于VE(t)曲线估计的方法提供了一种稳健、无偏且灵活的评价疫苗效果的途径。与PH模型相比，该方法具有三大优势：1) 对试验设计特征(如持续时间、样本损耗)不敏感；2) 能提供时间依赖性保护模式的详细信息；3) 便于不同试验间的结果比较。通过整合AUC与背景发病率数据，该方法还能灵活评估不同接种策略的潜在影响，为公共卫生决策提供更全面的证据基础。

在讨论部分，作者强调该方法特别适用于评价保护效果随时间减弱的疫苗，如疟疾、轮状病毒和COVID-19疫苗。将预防病例数转化为需要接种人数(Number Needed to Vaccinate, NNV)进一步提高了结果的政策相关性。例如分析显示，在季节性疟疾传播地区，采用季节性接种策略每预防1000例病例需要接种407人，而按年龄接种则需要521人，这一量化比较为疫苗接种策略优化提供了直接依据。

该研究的创新之处在于解决了疫苗评估中的关键方法学挑战，为标准化疫苗效力报告和跨研究比较提供了可行方案。未来研究可进一步探索不同时间函数的适应性，以及该方法在其他传染病疫苗评估中的应用潜力。