循环肿瘤DNA(ctDNA)检测在食管鳞癌新辅助放化疗后残留病灶诊断及辅助治疗指导中的临床应用研究

本研究针对食管鳞状细胞癌(ESCC)新辅助放化疗(nCRT)后残留病灶检测的临床难题，开发了基于个性化ctDNA(循环肿瘤DNA)的分子残留病灶(MRD)检测技术。研究团队通过前瞻性队列(132例)比较发现，个性化ctDNA检测较传统临床评估方法显著提高非病理完全缓解(non-pCR)患者的检出率(92.0%-93.2%)，术后ctDNA阳性患者预后更差且能从辅助免疫治疗中获益。该成果为ESCC个体化治疗决策提供了重要分子标志物，支持器官保留策略的实施。

　　

食管癌是全球癌症相关死亡的第七大原因，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)占近90%病例。尽管新辅助放化疗(nCRT)联合手术是局部晚期食管癌的标准治疗，但约40%患者能达到病理完全缓解(pCR)，这使得常规食管切除术的必要性受到质疑。然而，准确检测新辅助治疗后的残留病灶仍是临床重大挑战——传统临床评估方法(CRE)对任何残留病灶(≥1%存活癌细胞)的假阴性率高达23%，可能导致本可避免的手术延误或不当的器官保留决策。

针对这一临床困境，Liu等人在《Cell Reports Medicine》发表的研究中，创新性地将循环肿瘤DNA(ctDNA)分析整合到治疗决策流程中。研究团队设计了一项前瞻性诊断试验(preSINO)，对132例接受nCRT的局部晚期ESCC患者进行多时间点(基线、nCRT后、术后)的ctDNA动态监测。研究采用三种检测方法对比：肿瘤知情个性化检测、肿瘤知情固定panel检测和肿瘤非知情固定panel检测，结合传统临床评估(内镜活检和超声内镜引导下细针穿刺EUS-FNA)，系统评估了ctDNA在残留病灶检测和预后预测中的价值。

关键技术方法包括：1) 基于全外显子测序(WES)设计个体化ctDNA检测panel；2) 多时间点(术前/术后)血浆样本采集和超深度测序；3) 三种ctDNA检测方法(个性化/固定panel)的平行比较；4) 与传统病理评估(Chirieac分级)的关联分析；5) 术后ctDNA状态对辅助免疫治疗疗效的预测评估。

个性化ctDNA检测展现卓越灵敏度

研究显示，个性化ctDNA检测在基线期的阳性检出率达99.2%，显著优于固定panel检测(91.2%和61.6%)。在nCRT后的CRE-1和CRE-2时间点，个性化检测对残留病灶的检出率(48.8%和29.5%)同样优于固定panel。值得注意的是，个性化检测可识别ctDNA低至0.004%的微量残留，且检测到的变异99.5%为患者特有，凸显ESCC的高度异质性。

整合诊断提升残留病灶检出

将个性化ctDNA与传统CRE结合后，对non-pCR患者的检测灵敏度从78.4%-80.7%提升至92.0%-93.2%。特别值得注意的是，36.1%被CRE-1漏诊的non-pCR患者可通过ctDNA及时识别，避免4-6周的手术延迟。尽管整合诊断增加了假阳性率(13例pCR患者ctDNA阳性)，但这些患者复发率显著更高(36.4% vs 6.3%)，提示ctDNA可能检测到传统方法无法发现的隐匿性全身残留。

术后ctDNA预测预后与治疗获益

动态监测显示，nCRT后ctDNA阳性患者中，90%的pCR患者和44.6%的non-pCR患者在术后仍保持ctDNA阳性，预示全身残留病灶的存在。术后ctDNA阳性是独立的预后因素，与阴性患者相比，无病生存(DFS)和总生存(OS)风险比(HR)分别达8.80和10.03。最关键的是，在术后ctDNA阳性的non-pCR患者中，接受PD-1抑制剂辅助治疗者DFS显著改善(HR=0.34)，而ctDNA阴性患者无论是否接受免疫治疗预后相似。

这项研究建立了ctDNA在ESCC全程管理中的临床应用范式：nCRT后整合ctDNA与CRE评估可优化器官保留策略的候选者选择；术后ctDNA状态能超越病理分级，精准识别需要强化辅助治疗的高危患者。研究者提出的"四型"残留病灶分类(局部/全身残留的不同组合)为个体化治疗提供了理论框架。尽管个性化检测成本较高，但其通过避免不必要手术和早期干预转移，可能实现卫生经济的整体获益。该成果标志着食管癌治疗从经验性决策向分子引导精准医疗的重要转变，为后续开展ctDNA指导的适应性临床试验奠定了基础。