FUS蛋白低复杂度域电荷突变调控凝聚体老化动力学的分子机制研究

本研究针对FUS蛋白低复杂度域(LCD)在神经退行性疾病中异常相变的核心问题，通过非平衡态粗粒度模拟揭示了电荷突变对蛋白质凝聚体老化动力学的调控机制。研究人员采用Mpipi-Recharged模型结合动态算法，发现谷氨酸突变可延缓交叉β片层(cross-β-sheet)形成，而精氨酸突变则加速液-固相变。该研究为理解肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)相关蛋白聚集提供了分子层面的理论依据，对开发靶向相变调控的治疗策略具有重要指导意义。

　　

在细胞这个精密的微观世界里，蛋白质分子通过神奇的相分离现象形成无膜细胞器——生物分子凝聚体(biomolecular condensates)。这些动态的液滴状结构像微型反应器，调控着基因表达、应激响应等关键生命活动。然而当"液态青春"逐渐走向"固态衰老"，与阿尔茨海默病、帕金森病齐名的神经退行性疾病——肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)便悄然降临。罪魁祸首之一就是RNA结合蛋白FUS，其低复杂度域(LCD)中的芳香族富含扭结片段(LARKS)会形成致病性淀粉样纤维。Eduardo Pedraza等科学家在《Cell Reports Physical Science》发表的研究，就像一部分子尺度的"时光机器"，揭示了电荷突变如何调控FUS凝聚体的老化时钟。

研究团队主要运用了三种关键技术：1) 基于Mpipi-Recharged力场的粗粒度分子动力学模拟，该模型通过不对称Yukawa电势精确描述电荷效应；2) 直接共存模拟法(DC)构建相图；3) 非平衡态动态算法模拟蛋白质构象转变，结合原始路径分析(PPA)表征网络连通性。

相图与时间依赖性材料特性

通过直接共存模拟获得FUS及其LCD的相图，发现全长FUS的临界温度比LCD高35K。剪切应力松弛模量G(t)测量显示，老化后的凝聚体粘度增加12倍，形成弹性渗流网络。

FUS-LCD电荷突变调控老化

设计四类突变体（1-4型），在保留LARKS核心的前提下替换甘氨酸/丝氨酸。发现谷氨酸(E)突变使β片层形成延迟10倍，而精氨酸(R)突变通过增强LCD-LCD接触加速相变。

突变效应在全长FUS中的传递性

相图显示突变不影响相分离阈值，但显著改变老化动力学。接触图谱揭示1-R突变增强LCD-LCD相互作用120%，而2-E突变促进LCD-RGG2接触13%，抑制β片层堆积。

这项研究建立了"序列突变-分子相互作用-相变动力学"的定量关系，阐明电荷修饰可通过调控LARKS局部密度延缓病理聚集。特别值得注意的是，2-E突变体在不改变相图的前提下将老化时间延长超过3μs，这种"冻结青春"的策略为设计抗聚集疗法提供了新思路。研究发展的计算方法可推广到TDP-43、hnRNPA1等相变相关蛋白，为理解神经退行性疾病中"液态缺陷"的分子基础开辟了新途径。正如作者指出，未来结合机器学习优化突变设计，可能开发出既能维持生理功能又可抵抗异常相变的"智能蛋白质"。