NACC1基因R298W突变通过分子调控网络影响人类皮质神经元成熟的机制研究

来自国际研究团队针对罕见神经发育障碍的致病机制展开突破性研究。通过基因组编辑构建NACC1 c.892C>T p.R298W突变的同源重组胚胎干细胞模型，发现突变神经元呈现突触蛋白(SNAP25/VAMP2/SYNGAP1)异常表达、细胞外基质粘附增强等分子特征，为阐明转录因子NACC1在皮质神经元发育中的调控作用提供新证据。

　　

科学家们发现，在细胞核转录因子NACC1基因中发生的c.892C>T点突变（导致第298位精氨酸被色氨酸取代，记作R298W）会引发严重的神经发育障碍。为揭示其分子机制，研究团队运用CRISPR基因编辑技术，构建了携带该突变的人类胚胎干细胞(ESC)模型，包括野生型、杂合突变和纯合突变三种基因型。

这些干细胞被成功分化为皮质神经元后，蛋白质印迹(Western blot)检测显示突变型神经元中NACC1蛋白表达量显著升高。通过高通量RNA测序(RNAseq)结合生物信息学分析，发现突触前膜蛋白SNAP25和VAMP2、突触后蛋白SYNGAP1的表达水平发生明显改变。SynGO数据库分析进一步证实，这些差异基因主要富集在突触信号传导、神经递质释放等通路。

有趣的是，功能实验表明突变型神经干细胞对胶原蛋白1型和4型的粘附能力增强。定量PCR(qPCR)检测还发现，该突变会改变背腹侧模式决定相关基因的表达谱，使神经元更倾向于获得腹侧特征。这些发现为理解NACC1 R298W突变如何通过改变突触形成、细胞粘附等关键过程来影响皮质神经元的成熟提供了重要线索。