肌萎缩侧索硬化症中基因型特异性干扰素特征与疾病严重程度的相关性研究

本研究针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中枢神经系统（CNS）中异常激活的I型干扰素（IFN-I）通路展开深入探究。研究人员通过纳米字符串（NanoString）技术和免疫组化分析36例ALS患者（包括散发性、C9orf72和SOD1突变型）脑组织样本，首次揭示了基因型特异性干扰素刺激基因（ISG）特征与临床表型的相关性，发现C9-ALS患者呈现最显著的ISG上调且与疾病快速进展相关。通过SOD1小鼠模型证实STING抑制剂SN-011可延缓ISG激活、改善运动功能并延长生存期，为ALS的靶向治疗提供了新策略。该成果发表于《Brain》，为理解神经炎症在ALS中的作用机制及开发新型免疫调节疗法奠定重要基础。

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，患者运动神经元进行性丢失导致肌肉萎缩和瘫痪。尽管近年基因治疗取得进展，但约90%的散发性ALS仍缺乏有效治疗手段。越来越多的证据表明，神经炎症是ALS的关键病理特征，其中I型干扰素（IFN-I）通路的异常激活在多种ALS动物模型中被观察到，但其在人类ALS中的基因型特异性特征及临床相关性尚不明确。

为解决这一科学问题，由Valeria Gerbino领衔的国际研究团队在《Brain》发表了突破性成果。研究采用多学科方法，首先通过定制92个ISG的NanoString panel（技术原理基于分子条形码杂交，避免扩增偏倚），分析了爱丁堡脑库中36例ALS患者（含散发性、C9orf72和SOD1突变型）及12例对照的运动皮层样本。免疫组化验证了关键ISG蛋白在神经胶质细胞的表达定位。基于临床病理相关性分析，研究者进一步在SOD1^G93A小鼠模型中测试了STING抑制剂SN-011的治疗效果，通过行为学测试、生存分析和分子检测评估干预效果。

基因型特异性干扰素特征

研究发现23个ISG在ALS患者中显著上调，其中15个基因（如CXCL10、ZBP1）在所有基因型中共同上调，而17个基因（如OAS1）为C9orf72-ALS特有。免疫组化证实IFI16（人类Ifi204同源物）在ALS患者小胶质细胞核内表达增加10倍以上，ZBP1在C9-ALS中上调2.5倍，呈现明显的基因型差异。

临床相关性发现

六种ISG（ZBP1、OAS1等）表达与死亡年龄呈负相关。特别值得注意的是，C9-ALS患者中14个ISG在短期生存组（<48个月）显著高表达，其中ALDH1B1等6个基因表达水平与疾病持续时间直接负相关，提示ISG特征可作为疾病进展的生物标志物。

治疗干预验证

在SOD1小鼠中，从症状前期（50天）开始使用STING抑制剂SN-011，使脊髓中磷酸化STING（pSTING）减少，延迟ISG表达高峰。治疗组小鼠旋转棒运动功能改善15%，生存期延长6.5%（170.5天 vs 160天），雄性小鼠运动改善更显著，而雌性生存获益更明显。

这项研究首次系统描绘了ALS患者IFN-I通路的基因型特异性激活图谱，证实ISG特征与疾病严重程度密切相关。从转化医学角度看，STING抑制剂在不同ALS亚型中的治疗潜力值得深入探索，尤其对于缺乏基因疗法的散发性ALS患者。研究局限性包括NanoString panel基于小鼠数据设计，以及仅测试了SOD1模型。未来需在C9orf72模型中验证SN-011疗效，并探索ISG特征作为液体活检标志物的可行性。该成果为开发ALS的精准免疫治疗策略提供了重要理论依据。