综述：围手术期神经认知障碍的分子机制与生物活性分子研究进展

这篇综述系统阐述了围手术期神经认知障碍（PNDs）的发病机制与治疗进展，聚焦神经炎症（如小胶质细胞激活、NLRP3炎症小体）、神经递质失衡（GABAA/NMDA受体）、表观遗传修饰及肠-脑轴紊乱等核心机制，并探讨了靶向生物活性分子的干预策略，为临床防治提供新思路。

　　

围手术期神经认知障碍：分子机制与治疗突破

1. 引言

围手术期神经认知障碍（PNDs）是老年患者术后常见并发症，表现为记忆减退、注意力下降等。其发病机制涉及神经炎症、神经递质紊乱、表观遗传改变及肠-脑轴失调等多因素交互作用。

2. 神经炎症的核心作用

2.1 小胶质细胞介导的神经炎症

小胶质细胞作为中枢免疫主力，在手术应激下异常激活。研究发现，骨科手术模型中，小胶质细胞通过TREM1和脂钙蛋白2（LCN2）等分子驱动促炎极化，而HCN通道下调会加剧炎症。代谢重编程（如GLUT1减少）和胰岛素信号障碍进一步放大神经损伤。

2.2 白细胞介素家族的调控

IL-6通过非经典转信号途径（GP130）促进血脑屏障破坏；IL-33缺失导致突触稳态失衡，而外源性IL-33可逆转认知缺陷。IL-1β和IL-17A则通过MMP-2/9破坏血脑屏障完整性。

2.3 NLRP3炎症小体与细胞焦亡

NLRP3激活后触发caspase-1依赖的IL-1β/IL-18释放，介导细胞焦亡。胸科手术中，外周Ly6C^hi单核细胞通过NLRP3通路诱发皮层突触功能障碍。

3. 神经递质与受体功能障碍

GABA_A受体（尤其是α5亚基）过度激活会抑制海马神经元活动，而NMDA受体NR2A/NR2B亚基下调损害突触可塑性。手术还可激活LHB-VTA多巴胺通路，通过NMDAR过度激活引发内质网应激。

4. 表观遗传修饰

DNA甲基化（如BDNF启动子高甲基化）和组蛋白去乙酰化（HDAC2上调）抑制神经保护基因。circRNA-AKT3通过吸附miR-106a-5p调控HDAC4/MEF2C轴，影响神经元存活。

5. 肠道菌群失调

手术导致拟杆菌目减少、瘤胃球菌科增多，伴随短链脂肪酸（SCFAs）代谢紊乱。粪菌移植实验证实，肠道菌群通过代谢物（如吲哚-3-丙酸）调控神经炎症。

6. 线粒体与自噬障碍

MFN2缺失和Drp1过度活化引发线粒体分裂，释放mtDNA激活cGAS-STING通路。mTOR信号上调抑制自噬，加剧tau蛋白磷酸化和Aβ沉积。

7. 治疗策略展望

靶向药物如NLRP3抑制剂（MCC950）、α7nAChR激动剂（伐尼克兰）及植物活性成分（如人参皂苷Rg1）展现出潜力。肠道菌群干预（如益生菌）和线粒体保护剂（辅酶Q10）为新兴方向。

8. 结语

PNDs的防治需多靶点联合策略，未来需加强临床转化研究，开发个体化诊疗方案。