帕金森病冲动控制障碍的纹状体异常放电机制：多巴胺受体激动剂诱导决策冲动的小鼠模型研究

本研究针对帕金森病(PD)患者接受多巴胺替代疗法后高发冲动控制障碍(ICD)的临床难题，通过构建双侧6-OHDA部分损毁的帕金森小鼠模型，结合延迟折扣行为学、光遗传学标记的单单元电生理记录和化学遗传学调控技术，首次揭示D2/3R激动剂普拉克索(PPX)通过双向调控纹状体直接通路(dMSNs)和间接通路(iMSNs)神经元放电，导致决策冲动行为。该研究为理解ICD的神经环路机制提供了重要实验依据。

　　

帕金森病患者在接受多巴胺替代疗法时，常面临一个令人困扰的副作用——约14-40%的患者会出现冲动控制障碍(ICD)，表现为病理性赌博、性欲亢进等异常行为。尽管临床发现减少多巴胺激动剂剂量可缓解症状，但背后的神经机制始终成谜。现有研究提示纹状体可能是关键脑区，然而缺乏直接的神经活动证据。更令人费解的是，为何同样的药物在健康人群和帕金森患者中会产生截然不同的行为效应？Xiaowen Zhuang等研究者通过精巧的实验设计，在《Brain》发表的研究为这些疑问提供了突破性答案。

研究团队采用光遗传学标记的单单元电生理记录、化学遗传学调控和延迟折扣行为学分析三大关键技术。首先建立双侧6-OHDA部分损毁的帕金森小鼠模型，模拟早期PD患者接受多巴胺激动剂治疗的临床场景；其次通过光纤记录技术实现dMSNs和iMSNs的精准区分与动态监测；最后运用DREADD技术特异性调控特定神经环路。所有实验均采用3-7月龄C57BL/6小鼠，通过严格的运动功能测试和酪氨酸羟化酶(TH)免疫组化验证模型有效性。

D_2/3R激动剂普拉克索引发帕金森小鼠决策冲动

研究发现治疗剂量的D_2/3R激动剂PPX能显著改变帕金森小鼠的延迟折扣行为，使其更倾向于选择即时小奖励而非延迟大奖励，这种效应在健康小鼠中未出现。通过拟合双曲线折扣函数V=100*A/(1+KD)，发现PPX同时降低奖励量敏感度参数A和提高延迟敏感度参数K，且48小时洗脱后A值恢复而K值持续异常，提示不同时间尺度的神经可塑性变化。

D₁R激动剂A77636产生类似效应

首次证实D₁R激动剂同样能诱发帕金森小鼠的冲动决策，主要表现为K值升高。特别值得注意的是，背内侧纹状体(DMS)多巴胺能神经支配程度与A值呈正相关，提示该脑区在奖赏量评估中的关键作用。

PPX诱导纹状体神经元双向放电异常

光遗传学标记的电生理记录显示，PPX在帕金森小鼠中引发dMSNs放电增加和iMSNs放电抑制的"剪刀差"效应，而健康小鼠仅出现短暂抑制。这种双向调控在慢性给药后进一步强化，表现为"兴奋型"dMSNs比例从58.3%增至72.7%，且单个神经元反应幅度增大。

化学遗传学操控重现ICD表型

通过DMS区iMSNs表达抑制性DREADD(hM4D_i)或dMSNs表达兴奋性DREADD(hM3Dq)，无需药物干预即可模拟PPX的行为效应。其中dMSNs激活会同时影响A和K值，而iMSNs抑制仅改变K值，提示两条通路在奖赏评估和时间忍耐力方面存在功能分工。

慢性治疗引发行为与电生理可塑性

连续4次PPX给药使冲动行为逐渐加重，同时伴随神经元反应特性的改变："兴奋型"MSNs反应幅度增强，而"抑制型"比例下降。这种动态演变与临床观察到的ICD渐进性特征高度吻合。

该研究建立了首个能模拟PD患者ICD核心特征的小鼠模型，揭示多巴胺激动剂通过破坏纹状体直接/间接通路平衡导致决策冲动的机制。特别重要的是，发现DMS区dMSNs/iMSNs的异常活动与奖赏评估缺陷直接相关，而DLS和腹侧纹状体(VS)损伤则无此关联。这些发现不仅解释了为何帕金森患者对多巴胺激动剂特别敏感——慢性多巴胺耗竭使纹状体环路处于脆弱状态，更为临床开发靶向干预策略提供了明确方向：调节特定纹状体亚区的神经元活动平衡可能成为预防或治疗ICD的新途径。研究采用的交叉验证策略（药物干预-电生理记录-化学遗传学操控）为复杂行为障碍的机制研究树立了范式，未来或可推广至其他冲动相关精神障碍的研究中。