综述：老药新用：双硫仑通过创新性抑制机制对抗多种病毒

（编辑推荐）本综述系统阐述抗酒精依赖药物双硫仑（DSF）通过靶向病毒蛋白半胱氨酸（Cys）残基和锌离子（Zn2+）结合位点的双重机制，对SARS-CoV-2、HCV、HIV等病毒展现广谱抗病毒活性，为开发新型抗病毒策略提供理论依据。

　　

冠状病毒

冠状病毒作为单股正链RNA病毒，其复制关键酶如SARS-CoV-2主蛋白酶（M^pro）和木瓜样蛋白酶（PL^pro）均含有功能性Cys残基。研究表明，双硫仑（DSF）能以9.35 μM的IC₅₀值抑制M^pro活性，并通过与催化中心的Cys145形成共价加合物阻断酶功能。对于PL^pro，DSF通过类似机制对SARS-CoV-1和MERS-CoV蛋白酶产生抑制，对SARS-CoV-2 PL^pro的IC₅₀值介于2-7 μM。此外，DSF还能通过驱逐Zn²⁺破坏Nsp13解旋酶和Nsp14核酸外切酶的结构稳定性。

HCV

HCV非结构蛋白NS5A的锌指结构域是DSF的重要作用靶点。该蛋白通过Zn²⁺介导的构象变化调控病毒复制复合体组装。DSF通过螯合Zn²⁺导致NS5A结构解聚，进而抑制其与宿主蛋白和病毒RNA的相互作用。这种机制与临床使用的直接抗病毒药物（DAAs）形成互补，为克服耐药毒株提供新思路。

结论与展望

DSF独特的双机制作用——既靶向保守的Cys催化中心又破坏Zn²⁺依赖性蛋白折叠，使其成为对抗病毒变异的理想候选。未来研究需重点解决其细胞毒性问题，并通过结构改造提高对特定病毒蛋白的选择性。该老药新用策略为开发广谱抗病毒药物开辟了新途径。

作者贡献声明

周英雪和冯明艳负责文稿撰写，张雷亮负责研究构思。所有作者均参与文献分析与稿件修订。

利益声明

作者声明无利益冲突。

数据获取

相关数据可联系通讯作者获取。

致谢

本研究受国家自然科学基金和泰山学者计划资助。