综述：抗体偶联药物在小细胞肺癌中的发展演变：从研究进展到临床应用

（编辑推荐）本综述系统阐述了抗体偶联药物（ADCs）在小细胞肺癌（SCLC）中的研究进展，剖析了其结构（抗体-连接子-载荷三位一体）、靶点（DLL3/TROP2/B7-H3/SEZ6）和临床转化困境（耐药性/毒性/患者筛选），为这一兼具化疗与靶向治疗优势的新型抗肿瘤药物提供了发展路线图。

　　

抗体偶联药物：小细胞肺癌的破局利器

结构精妙的肿瘤杀手

抗体偶联药物（ADCs）如同精准制导的"生物导弹"，由三个核心部件构成：导航系统（靶向抗体）、运载火箭（可裂解连接子）和弹头（细胞毒性载荷）。这种独特结构使其兼具抗体药物的靶向性和化疗药物的强效杀伤力。第二代ADC通过优化连接子稳定性和载荷毒性（如Deruxtecan载荷效力达传统化疗药的1000倍），显著提升治疗指数。

SCLC的靶点掘金热

小细胞肺癌（SCLC）虽恶性程度高，却富含可靶向抗原：

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  DLL3：在80% SCLC中高表达，首个靶向ADC Rova-T因毒性折戟后，新型药物ZL-1310展现出更优安全性

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  TROP2：Sacituzumab Govitecan在I/II期试验中客观缓解率达17.5%

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  B7-H3：YL201通过Fc段改造增强肿瘤穿透性

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  SEZ6：ABBV-011采用专利糖基化技术降低脱靶毒性

临床转化的冰与火之歌

ADC在SCLC中既展现曙光又面临挑战：

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  毒性管理：DLL3低表达于正常组织却引发血小板减少，拓扑异构酶I抑制剂载荷导致间质性肺病（ILD）

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  耐药困局：抗原下调、溶酶体功能障碍等机制使50%患者4-5个月内复发

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  患者筛选：缺乏预测性生物标志物，正在探索循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测

未来发展的四大方向

1. 1.

   双靶点ADC：如同时靶向DLL3和B7-H3，应对肿瘤异质性

2. 2.

   免疫调节型ADC：载荷改用TLR激动剂，激活肿瘤微环境

3. 3.

   前药策略：如环丙基-吡咯并吲哚（CPI）类连接子，降低系统毒性

4. 4.

   联合治疗：与PD-1抑制剂联用，III期试验显示无进展生存期（PFS）提升40%

他山之石可以攻玉

借鉴ADC在乳腺癌（DS-8201使HER2低表达患者生存期翻倍）和非小细胞肺癌（T-DXd治疗HER2突变型ORR达61.9%）的成功经验，SCLC领域需重点优化载荷旁杀效应和连接子稳定性。

破晓时分的新希望

尽管挑战重重，ADC仍为SCLC治疗带来范式转变。随着ZL-1310等新一代药物进入III期临床，以及伴随诊断技术的完善，这种"魔法子弹"有望突破当前治疗瓶颈，为五年生存率不足7%的SCLC患者点燃生命之火。