综述：揭示过敏毒素：通过补体系统见解开创癌症治疗新策略

这篇综述系统阐述了补体系统关键效应分子（C3a/C5a）在肿瘤微环境（TME）中的双重调控作用，深入剖析其通过PI3K/AKT、ERK/MAPK等信号通路促进肿瘤增殖、血管生成和免疫逃逸的机制，并探讨了靶向过敏毒素受体（C3aR/C5aR1）的抑制剂与免疫检查点阻断（ICB）联用的临床前景。

　　

引言

作为先天免疫的核心组成部分，补体系统通过经典、替代和凝集素三条激活途径产生关键效应分子——过敏毒素（C3a/C5a/C4a）。这些仅有77-74个氨基酸的小分子，凭借其四螺旋束结构和C端精氨酸残基特征，在肿瘤发生发展中展现出惊人的调控能力。最新研究发现，这些传统认知中的促炎介质，竟在肿瘤微环境（TME）中扮演着"双面特工"的角色。

过敏毒素的分子特性

C3a与C5a具有36%的序列相似性，但受体分布迥异：C5aR1（CD88）广泛表达于髓系细胞，而C3aR更多见于上皮细胞。有趣的是，肿瘤细胞能通过表观遗传修饰自主产生这些分子，形成自分泌环路。在胶质母细胞瘤（GBM）中，缺氧环境可诱导C5a表达上调300%，这种"自我投喂"机制显著增强了肿瘤的侵袭性。

肿瘤恶性表型的推手

• 增殖引擎：在肺癌模型中发现，C5a-C5aR1轴能持续激活PI3K/AKT和MEK/ERK通路，使肿瘤细胞增殖速率提升2.3倍

• 转移开关：C3a通过p38 MAPK通路诱导上皮-间质转化（EMT），使乳腺癌细胞获得"变形"能力

• 血管工厂：黑色素瘤中C5a促使VEGF分泌增加5倍，构建出致密的血管网络

• 免疫屏障：髓系来源抑制细胞（MDSC）在C5a刺激下，其免疫抑制活性飙升80%

肿瘤类型特异性

胶质瘤的独特之处在于血脑屏障（BBB）限制了药物递送，但C5aR1拮抗剂PMX53却能穿透BBB，使荷瘤小鼠生存期延长47%。而在三阴性乳腺癌中，C3a-C3aR1信号通过NF-κB通路招募肿瘤相关巨噬细胞（TAM），形成"冷肿瘤"特征。

治疗新纪元

临床前研究显示：

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  C5aR1抑制剂Avacopan联合PD-1抗体，使黑色素瘤消退率提高65%

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  靶向C3aR的肽类拮抗剂SB290157显著增强CAR-T细胞穿透实体瘤能力

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  双靶点抑制剂AMY-101在结直肠癌模型中实现原发灶和转移灶同步抑制

展望

随着空间转录组等新技术的应用，补体调控网络的时空特异性逐渐明晰。未来需解决受体异源二聚化带来的脱靶效应，并开发针对不同肿瘤微环境pH值的智能递药系统。这场始于先天免疫的探索，正在改写肿瘤治疗格局。