基于ROS响应性超支化聚合物的脑靶向递药系统：缺血性脑卒中病理适应性序贯治疗新策略

本文创新性地构建了基于硫缩醛(TA)键的脑靶向超支化聚合物(Bo-HBP(TA) NPs)，通过"巯基-炔"点击化学快速合成三维超支化结构，搭载雷帕霉素实现血脑屏障高效穿透（12.1%ID/g）和ROS动态响应释放。该纳米系统可竞争性清除活性氧(ROS)，通过Beclin-1/Atg5/LC3/p62轴激活线粒体自噬，同步调控Bcl-2/Bax/Cleaved-Caspase-3凋亡通路，使神经元凋亡降低96.9%，并将梗死面积从46.2%缩小至1.1%，为缺血性脑卒中提供病理适应性序贯治疗新方案。

　　

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【合成与表征】

如图1A和S1-7所示，我们通过高价碘-炔试剂与2-巯基乙醇的炔基化反应制备2-(乙炔硫基)乙醇，随后与3-巯基丙酸经"巯基-炔"点击化学反应（苯偶姻二甲醚光引发）获得具有ROS可裂解特性的硫缩醛(TA)连接单体。该单体同时携带羧基和羟基多重反应位点，通过相互酯化交联反应构建三维超支化聚合物HBP_(TA)。经脑靶向分子冰片-聚乙二醇(Bo)修饰后，采用动力学控制的闪速纳米复合技术(FNC)自组装形成粒径均一的Bo-HBP_(TA) NPs（图1B），其临界胶束浓度低至4.7 μg/mL，表明优异的胶体稳定性。

【结论】

本研究创新性地采用新型硫代炔试剂（S-乙炔基-2-巯基乙醇）通过"巯基-炔"点击化学（反应时间<1小时）快速构建TA连接前体，进而制备具有多重响应性的三维超支化聚合物。该递药系统突破性地实现了：1）脑靶向递送效率达12.1%ID/g；2）动态响应病理微环境ROS波动触发药物按需释放；3）通过清除ROS-激活自噬-调控凋亡的序贯作用机制，同步改善神经炎症微环境（抗炎表型小胶质细胞增加10.7倍，TNF-α/IL-6/IL-1β降低60%），为缺血性脑卒中提供具有临床转化潜力的"侦测-治疗"一体化解决方案。