胆固醇与胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）活性构象态互作增强的分子机制研究

【编辑推荐】研究人员针对胆固醇如何调控GLP-1受体（GLP-1R）激活过程的关键问题，通过粗粒化分子动力学模拟技术，首次系统比较了受体在失活态、部分激活态及两种配体（GLP-1/exenatide）结合活性态下的胆固醇互作特征，发现活性态受体具有更强的胆固醇选择性结合能力，揭示了构象动态变化对受体-脂质互作的调控机制，为靶向脂质界面的糖尿病药物设计提供新思路。

　　

胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor, GLP-1R）作为B类G蛋白偶联受体（GPCR），在血糖调节和能量代谢中扮演核心角色，已成为治疗2型糖尿病和肥胖症的重要靶点。尽管已有研究表明胆固醇可能参与受体激活过程，但其在不同功能状态下的动态互作机制始终是未解之谜。Amit Naglekar团队在《Biophysical Journal》发表的研究，首次通过多尺度模拟揭示了胆固醇与GLP-1R构象态选择性的互作规律。

研究采用粗粒化分子动力学模拟技术，系统分析了GLP-1R在四种功能状态（失活态、部分激活态、GLP-1结合活性态、exenatide结合活性态）下的胆固醇结合特征。通过构建包含受体、脂质双分子层和溶剂的全原子简化模型，累计进行微秒级模拟，结合能量分析和停留时间计算，定量比较了不同状态下胆固醇的结合偏好性。

【胆固醇热点区域动态分布】模拟显示胆固醇结合位点随受体构象变化而迁移，在活性态下形成更密集的"热点区"，特别是跨膜螺旋（TM）1/2/4交界处和胞外环（ECL）2附近出现显著聚集。

【能量与动力学差异】活性态受体与胆固醇的相互作用能降低约2.5kcal/mol，胆固醇分子在活性态结合位点的平均停留时间延长30%，表明存在构象依赖性结合优势。值得注意的是，天然配体GLP-1与合成类似物exenatide诱导的活性态在胆固醇结合模式上存在细微差异，提示配体特异性调控机制。

【分子机制解析】通过残基水平分析发现，TM5的S^5.42和TM6的F_6.44等保守位点在活性态下与胆固醇形成更稳定的疏水相互作用网络，同时受体激活导致的TM6外移暴露出新的胆固醇结合口袋。

该研究首次阐明GLP-1R活性构象态通过优化胆固醇结合微环境增强选择性互作的分子机制，其发现具有双重意义：在基础研究层面，揭示了GPCR构象动态变化如何精细调控受体-脂质互作；在转化医学层面，为开发靶向受体-胆固醇界面的新型代谢性疾病药物提供了理论依据。特别值得注意的是，研究观察到不同治疗性配体（GLP-1/exenatide）可诱导差异化的胆固醇结合模式，这为理解GLP-1R药物疗效差异提供了新的分子视角。这项由CSIR-国家化学实验室团队完成的工作，将分子模拟技术与受体药理学研究深度融合，为GPCR变构调控研究开辟了新范式。