罕见EGFR外显子19插入-缺失变异对非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂疗效的5年多中心研究：长期生存与精准治疗策略

针对罕见EGFR 19delins变异在非小细胞肺癌(NSCLC)中的治疗困境，J. Xu团队开展5年多中心前瞻性研究。研究发现一代EGFR-TKI较三代显著延长中位无进展生存期(mPFS 16 vs 8个月)，但总生存期(OS)无差异；19delins患者OS(34个月)优于L858R(22个月)。研究为这类罕见突变患者的精准治疗提供了重要循证依据。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达85%。表皮生长因子受体(EGFR)突变作为重要驱动基因，其外显子19缺失(19del)约占50%，对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感。然而随着二代测序(NGS)技术发展，研究者发现EGFR突变存在显著异质性，特别是外显子19缺失-插入(19delins)这类罕见变异，其临床特征和治疗反应尚未明确。既往研究显示19delins患者对三代TKI的敏感性可能低于一代药物，但受限于样本量和随访时间，长期生存数据和精准治疗策略仍存在重大知识缺口。

为系统评估19delins变异对TKI疗效的影响，由J. Xu和W. Zhang领衔的研究团队在《ESMO Open》发表了为期5年的多中心研究成果。研究团队从4666例NSCLC患者中筛选出69例EGFR 19delins突变患者，最终纳入36例初治晚期肺腺癌(LUAD)患者进行前瞻性观察。采用倾向评分匹配(PSM)与经典EGFR 19del和L858R突变队列进行1:2对比。通过NGS技术进行448基因panel检测，动态评估治疗反应和耐药机制，主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)和耐药特征。

研究首先在"患者基线特征"部分展示了这36例患者包含15种19delins亚型，最常见的是L747_P753delinsS(38.9%)和L747_A750delinsP(11.1%)。通过PSM平衡后，与72例19del和72例L858R患者比较显示基线特征均衡。

"耐药机制"部分发现，16例接受重复活检的患者中，68.8%出现T790M耐药突变，另有2例发生小细胞肺癌转化且均携带TP53/RB1/PIK3CA共突变。这一发现提示19delins的耐药谱与经典EGFR突变相似，但组织转化可能与其特定基因组背景相关。

"生存分析"部分获得关键发现：一代TKI组中位PFS(mPFS)显著优于三代TKI组(16 vs 8个月，HR=2.30，P=0.026)，但两组OS无统计学差异(28 vs 36个月，P=0.737)。多因素分析确认一代TKI的PFS优势独立于其他变量(调整后HR=0.215)。与经典突变比较，19delins患者mPFS(13个月)与19del(11个月)和L858R(10个月)相当，但mOS(34个月)显著优于L858R(22个月，P=0.002)。

"后续治疗疗效"显示，76.9%的二线治疗患者接受奥希替尼，中位PFS达12个月；三线治疗中位PFS为6个月。值得注意的是，1例接受培美曲塞-卡铂联合帕博利珠单抗治疗的患者PFS长达54个月。

"预后因素"通过多变量分析揭示，L747_A750delinsP亚型(HR=0.06，P=0.018)和免疫治疗(HR=0.19，P=0.043)与更好OS显著相关，为临床决策提供重要依据。

在讨论部分，研究者指出这是首个针对EGFR 19delins突变长期疗效的大样本研究。一代TKI的PFS优势可能与19delins特殊的空间构象影响三代TKI结合有关，而后续治疗(特别是免疫治疗)可能弥补了一代TKI的OS劣势。研究同时发现不同19delins亚型存在疗效异质性，如L747_A750delinsP患者预后较好，而L747P可能原发耐药，这强调了个体化治疗的必要性。

该研究的临床意义在于：首次证实一代TKI可作为19delins患者的一线选择；阐明T790M是主要耐药机制，支持奥希替尼作为标准二线治疗；发现免疫治疗在后续线次的潜在价值。这些发现为这类罕见突变患者建立了循证治疗框架，推动NSCLC精准医疗发展。研究团队也指出样本量限制和亚型异质性等问题，呼吁开展更大规模国际合作研究。