综述：雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR）抑制剂在乳腺癌患者生育力保护中的应用：叙述性综述

本文系统评述了mTOR抑制剂作为乳腺癌治疗中兼具卵巢保护与抗肿瘤效用的创新策略。作者团队基于临床痛点，提出通过抑制mTOR通路可缓解化疗/内分泌治疗导致的卵泡损耗（gonadotoxicity），同时降低他莫昔芬相关子宫内膜增生风险，为青少年及年轻成人（AYA）患者提供生育力保存（fertility preservation）新思路。

　　

【摘要】

乳腺癌已成为青少年和年轻女性（AYA）最高发的恶性肿瘤，其标准化疗方案和长期内分泌治疗带来的卵巢毒性（gonadotoxicity）导致不可逆的生育力损伤。尽管胚胎和卵母细胞冷冻保存是现行标准方案，但存在获卵数不足、技术可及性受限及肿瘤安全性顾虑等瓶颈。mTOR抑制剂作为已获批的乳腺癌治疗药物，在临床前研究中展现出双重价值：不仅能保护原始卵泡池免受环磷酰胺等化疗药物摧毁，还可通过调控卵泡激活通路延缓卵巢衰老。

【mTOR通路的生物学特性】

雷帕霉素机制靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）作为PI3K/AKT/mTOR信号轴核心组分，通过整合营养状态与生长因子信号调控细胞代谢。在卵巢中，mTORC1过度激活会加速原始卵泡池耗竭，而短期抑制该通路可使卵泡维持在静止状态，显著降低顺铂等药物引起的卵泡凋亡率（动物模型显示保护效率达60-80%）。

【化疗防护机制】

临床前证据表明，mTOR抑制剂通过三重机制发挥作用：

1）下调促凋亡蛋白Bax/Bcl-2比值

2）抑制化疗诱导的DNA双链断裂（DSBs）

3）减少卵泡颗粒细胞中活性氧（ROS）积累

值得注意的是，卵巢保护所需剂量可能仅为抗肿瘤剂量的1/3，这为降低不良反应提供可能。

【子宫内膜保护效应】

针对他莫昔芬导致的子宫内膜增生风险，mTOR抑制剂通过阻断雌激素受体α（ERα）的非基因组信号传导，可减少子宫内膜异常增厚（小鼠模型显示内膜厚度降低42%），这种"一药双效"特性尤其适合激素受体阳性患者。

【转化医学挑战】

当前亟需解决：

• 最佳给药时机（化疗前72小时窗期）

• 剂量梯度优化（0.5-2 mg/kg体重等效剂量）

• 与芳香化酶抑制剂的协同方案

作者建议优先利用现有辅助治疗临床试验开展回顾性分析，可加速临床转化进程。

【未来展望】

探索方向包括：

1）开发卵巢特异性mTOR递送系统

2）建立卵泡储备的生物标志物监测体系（如抗苗勒管激素AMH动态检测）

3）评估冷冻卵巢组织移植后的mTOR抑制剂辅助方案

这些突破将重塑AYA癌症患者的生殖健康管理范式。