纯合性片段(ROH)在罕见病遗传病因鉴定中的临床价值研究

本研究针对神经发育障碍和先天性异常患者群体，通过染色体微阵列(CMA)技术分析2787例患者和3488例普通人群的ROH分布特征，发现16p11.2p11.1等关键区域ROH与特定族群显著相关，证实15.4%的非重复ROH携带致病性纯合变异，为罕见病基因诊断提供新策略。

　　

在遗传医学领域，罕见病的病因诊断始终是重大挑战。随着基因检测技术的进步，研究人员发现基因组中连续纯合片段(runs of homozygosity, ROH)可能隐藏着关键致病线索。这类区域不仅可能提示近亲婚配背景，更可能携带导致隐性遗传病的致病突变。然而，目前对ROH的临床解读仍存在标准不统一、族群特异性数据缺乏等问题，特别是在神经发育障碍和先天性异常患者中，ROH的致病机制尚未系统阐明。

由Theru A. Sivakumaran等学者在《Geobios》发表的研究，创新性地将染色体微阵列(CMA)技术与临床随访数据结合，建立了ROH分析的标准化流程。研究团队收集了2019-2023年间2787例神经发育障碍/先天性异常患者的临床样本，同时纳入3488例普通人群对照，通过单核苷酸多态性(SNP)微阵列技术检测基因组范围内的ROH分布。关键创新点在于将ROH大小阈值设定为5 Mb，并特别关注非重复性ROH区域的致病潜能。

方法学亮点

研究采用病例-对照设计，实验组为Phoenix儿童医院2787例患者，对照组为公开数据库3488例健康人群。通过CMA获取SNP数据后，使用生物信息学工具识别>5 Mb的ROH，重点分析其族群分布特征。对疑似单亲二倍体(UPD)病例进行甲基化分析和家系验证，对非重复ROH携带者开展全外显子组测序(WES)验证。

结果部分

Purpose

明确ROH在罕见病基因诊断中的临床价值。

Method

建立包含6275例样本的大规模队列，采用CMA+WES的多组学策略，首次系统比较患者与普通人群的ROH差异。

Results

1. 1.

   发现947例(34%)患者携带>5 Mb ROH，其中75%为重复性ROH

2. 2.

   16p11.2p11.1区域ROH在西班牙裔/拉丁裔和美洲原住民患者中显著富集

3. 3.

   26例疑似UPD病例中，确诊1例父源UPD(14)和1例可能父源UPD(6)

4. 4.

   非重复ROH患者中15.4%(12/78)发现致病纯合变异，包括5例ROH<5 Mb的病例

5. 5.

   美洲原住民患者在小片段ROH中显示出更高的致病变异检出率

Conclusion

研究证实：1) ROH≥1 Mb即具有临床筛查价值；2) 非重复ROH的致病基因检出率显著高于预期；3) 族群特异性ROH图谱为精准医疗提供新依据。该成果革新了ROH的临床解读范式，特别强调对美洲原住民等特殊人群应降低ROH检测阈值。论文建议将ROH分析纳入常规遗传检测流程，这对实现罕见病的早期诊断和遗传咨询具有重要实践意义。