综述：补体系统在炎症与代谢交叉路口的角色：对糖尿病及代谢功能的影响

这篇综述深入探讨了补体系统（Complement）在糖尿病（T1D/T2D）中的双重作用：既是促炎介质（通过C3a/C5a-MAC通路加剧胰岛β细胞损伤和胰岛素抵抗），又是代谢稳态调节者（如C3a通过C3aR1增强胰岛素分泌）。作者系统梳理了补体在肥胖相关炎症、糖尿病并发症（肾病/视网膜病变/神经病变）中的病理机制，并创新性提出"细胞内补体"概念（如CD59-IRIS异构体和胞内C3调控自噬），为靶向补体治疗提供了新视角。

　　

补体系统：糖尿病进程中的双刃剑

1. 1.

   补体系统简介

   补体系统作为先天免疫的重要组分，包含经典、凝集素和替代三条激活途径。当C3被C3转化酶切割为C3a和C3b时，C3b通过硫酯键锚定病原体表面，而C3a作为过敏毒素通过C3aR1受体发挥作用。值得注意的是，脂肪组织特异性表达的备解素（FD，又称adipsin）是替代途径的限速因子，其血清浓度仅2μg/ml，却调控着80%的补体活化。

2. 2.

   糖尿病中的传统补体角色

   在1型糖尿病（T1D）中，补体通过经典途径参与胰岛自身抗体介导的β细胞破坏。TEDDY研究显示，C3基因rs2230199多态性与HLA-DR4/4携带者的发病风险显著相关。而在2型糖尿病（T2D），高血糖直接激活替代途径，导致C3水平升高（>1mg/ml）并与胰岛素抵抗正相关。脂肪组织作为FD的主要来源，其产生的C3a可招募巨噬细胞并促进IL-6分泌，形成慢性炎症循环。

3. 3.

   糖尿病并发症的补体机制

   • 视网膜病变：脉络膜毛细血管中C5b-9沉积伴随CD59糖基化失活，导致血视网膜屏障破坏

   • 肾病：MBL基因变异患者肾小球C4d沉积增加4倍，与微量白蛋白尿显著相关

   • 神经病变：人类CD59缺陷患者出现严重神经退行性变，与坐骨神经中MAC沉积相关

4. 4.

   代谢稳态中的有益作用

   突破性研究发现，餐后脂肪组织局部产生的C3a可通过C3aR1增强β细胞胰岛素分泌。FD敲除小鼠实验显示，替代途径缺失导致白色脂肪"褐变"（UCP1表达上调3倍），而β细胞特异性C3aR1敲除则使葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少40%。

5. 5.

   细胞内补体的新范式

   • CD59-IRIS异构体：非GPI锚定的CD59变体通过调控胞吐 machinery直接促进胰岛素分泌

   • 胞内C3：与FRK激酶相互作用抑制JNK凋亡通路，并通过结合ATG16L1维持自噬流（autophagic flux）

   人类胰岛单细胞测序显示，T2D患者β细胞中C3表达量较健康对照升高2.5倍

6. 6.

   治疗前景与挑战

   当前研究提示：

   • 靶向C5a-C5aR1轴可改善糖尿病肾病纤维化

   • 但需警惕全面补体抑制可能影响代谢稳态功能

   未来需开发组织特异性调控策略，平衡补体的"炎症卫士"与"代谢调节者"双重身份。