基于定量构效关系神经网络模型筛选褐藻源RelA抑制剂用于口腔鳞状细胞癌治疗的研究

口腔鳞状细胞癌(OSCC)预后差且治疗抵抗严重，RelA过表达是关键驱动因子。研究团队通过QSAR-ANN模型筛选褐藻化合物，发现phlorethopentafuhalol-A具有显著RelA抑制活性(结合能-8.45 kcal/mol)，MD模拟证实其稳定结合。该研究为OSCC靶向治疗提供新候选分子。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)作为头颈部常见恶性肿瘤，每年全球新增病例超38万例，死亡率高达48%。尽管诊疗技术不断进步，但患者五年生存率仍不足60%，其中核因子κB(NF-κB)信号通路关键亚基RelA的持续激活被认为是导致治疗抵抗和预后不良的"罪魁祸首"。RelA通过调控TFAP2A-Wnt/β-catenin等通路促进肿瘤转移，其过表达与OSCC临床分期、淋巴转移显著相关。传统化疗药物存在靶向性差、副作用大等问题，而从天然产物中寻找高效低毒的RelA抑制剂成为研究热点。

研究团队创新性地采用计算生物学组合策略：首先通过STRING数据库构建RelA互作网络，发现其与HDAC2、CXCL8等50个蛋白相互作用，主要富集在RIP介导的NF-κB激活等10条癌症相关通路。从ChEMBL数据库获取156个RelA抑制剂，使用PaDEL软件生成1444个分子描述符，通过卡方检验筛选出25个关键描述符（如R_TpiPCTPC、AATS5s等），构建多层感知器(MLP)神经网络模型。该模型准确率达91.37%，MCC值0.89，显著优于逻辑回归模型。

在褐藻来源的1212个化合物筛选中，模型预测1014个为高活性抑制剂。分子对接显示褐藻多酚phlorethopentafuhalol-A结合能(-8.45 kcal/mol)显著优于已知抑制剂CHEMBL218434(-5.30 kcal/mol)。MM-GBSA计算结合自由能分别为-41.09和-39.65 kcal/mol。100 ns分子动力学模拟揭示：phlorethopentafuhalol-A- RelA复合物RMSD稳定在0.874 nm，形成11个氢键（CHEMBL218434仅8个），关键结合位点LYS28、GLN119等残基波动小于0.5 nm。

这项发表于《International Dental Journal》的研究首次证实：1）基于25个关键描述符的ANN模型可高效预测RelA抑制剂；2）褐藻源phlorethopentafuhalol-A通过阻断RelA-DNA结合及二聚化发挥抑制作用；3）该化合物具有优于已知抑制剂的结合稳定性和特异性。尽管仍需实验验证，该研究为开发OSCC靶向药物提供了新思路，同时展示了计算生物学在天然产物挖掘中的强大潜力。未来研究应关注该化合物的体内抗肿瘤效果及对NF-κB下游炎症因子的调控作用。