帕罗西汀通过保护中性粒细胞CXCR2受体表达改善脓毒症预后的机制研究

【编辑推荐】本研究揭示抗抑郁药帕罗西汀（SSRI类）作为GRK2抑制剂，通过阻止中性粒细胞CXCR2内化，显著改善CLP模型脓毒症小鼠的中性粒细胞迁移能力，降低细菌负荷和炎症因子（CXCL1/2、IL-6），提高生存率，为脓毒症辅助治疗提供新策略。

　　

【Highlight】

脓毒症是一种由宿主对感染反应失调引发的危及生命的器官功能障碍，其特征是中性粒细胞向感染灶迁移受损，这是由于G蛋白偶联受体激酶（GRK2）依赖的CXCR2内化所致。本研究探讨了帕罗西汀——一种属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类的抗抑郁药，同时也被鉴定为GRK2抑制剂——能否在盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症模型中改善中性粒细胞募集。

【动物实验】

实验采用8-10周龄C57BL/6背景的野生型小鼠，通过21G（中度，mCLP）或18G（重度，sCLP）针头诱导脓毒症模型。帕罗西汀以10 mg/kg/天的剂量分两次给药。结果显示：

• mCLP组中帕罗西汀治疗显著提高腹腔中性粒细胞计数，降低局部细菌负荷和血浆CXCL1水平，维持血压稳定，生存率提升（图1A）

• sCLP组联合抗生素治疗后，循环中性粒细胞膜CXCR2表达保留，血浆CXCL2和IL-6水平下降，心/肺白细胞浸润减轻

【机制解析】

体外实验证实：

1. 1.

   帕罗西汀阻止LPS和CXCR2配体诱导的人/鼠中性粒细胞及HEK293细胞的CXCR2内化

2. 2.

   增强CXCL2/LPS刺激的鼠中性粒细胞活化标志物CD11b膜表达

3. 3.

   通过抑制GRK2活性阻断β-arrestin介导的受体内化通路

【讨论】

中性粒细胞作为先天免疫的关键效应细胞，其迁移缺陷会加剧感染扩散。本研究首次揭示帕罗西汀通过"GRK2-CXCR2"轴双重作用：既维持中性粒细胞趋化能力，又调控过度炎症反应。鉴于其已明确的药代动力学特性，该药物重定位策略为脓毒症辅助治疗提供了转化医学价值。

【Conclusion】

帕罗西汀通过保护CXCR2膜表达改善中性粒细胞功能，为脓毒症管理提供新型药理干预靶点。其与抗生素的协同效应尤其适用于重症脓毒症的综合治疗。