基于网络药理学与非靶向代谢组学探究二萜生物碱Polyschistine D缓解类风湿性关节炎的作用机制

本研究首次揭示二萜生物碱Polyschistine D（PD）通过抑制JAK/STAT和PI3K/Akt/mTOR信号通路，下调MMP2/MMP9表达，显著改善胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠的关节炎症、软骨降解和骨侵蚀。结合网络药理学与代谢组学技术，发现PD代谢产物（乌头碱、次乌头碱等）通过调节IL-6/IL-1β/TNF-α等炎症因子，为天然药物开发提供新思路。

　　

Highlight

PD显著缓解CIA小鼠关节炎症状：与未治疗组相比，PD组关节表面更光滑，炎症细胞浸润减少，关节软骨降解和骨侵蚀明显改善。代谢组学分析显示PD在体内代谢产生乌头碱（aconitine）、次乌头碱（hypaconitine）、美沙乌头碱（mesaconine）等活性成分。

Discussion

类风湿性关节炎（RA）作为慢性自身免疫疾病，传统治疗药物（NSAIDs、DMARDs等）存在明显副作用。本研究发现PD通过双重调控机制发挥作用：1）抑制JAK/STAT和PI3K/Akt/mTOR信号通路激活；2）下调MMP2/MMP9表达减少软骨降解。其代谢产物通过降低促炎因子（IL-6/IL-1_β/TNF-α）水平，同时提升抗炎因子IL-10，形成多靶点协同作用。

Conclusions

本研究首次阐明PD通过"代谢产物-炎症通路-软骨保护"三级作用网络发挥抗RA效应。特别值得注意的是，PD能显著减少破骨细胞数量并维持关节结构完整性，这种"一药多效"特性使其成为极具开发潜力的天然抗RA候选药物。