樱花素通过阻断PI3K/AKT和NF-κB信号通路抑制破骨细胞生成并挽救卵巢切除诱导的骨丢失

本研究揭示了天然黄酮类化合物樱花素(Sak)通过双重抑制NF-κB和PI3K/AKT信号通路，有效阻断RANKL诱导的破骨细胞分化，显著改善OVX模型骨微结构。该发现为开发新型抗骨质疏松药物提供了重要理论依据，其独特的多靶点作用机制可规避现有双膦酸盐类药物相关不良反应。

　　

Highlight

樱花素抑制RANKL诱导的破骨细胞生成

Sak作为天然黄酮类化合物的代表性成员，其二维和三维分子结构如图1A、B所示。通过CCK-8细胞活力检测，我们首先评估了Sak在含30 ng/ml M-CSF培养基中对BMMs的潜在细胞毒性作用。结果显示，在浓度≤40 μM时，Sak对细胞增殖无显著影响（图1C）。基于此，我们选择10、20、40 μM三个浓度梯度进行后续实验。

Discussion

病理性破骨细胞过度活化是骨质疏松的主要发病机制。目前临床应用的抗骨吸收药物如双膦酸盐虽有效，但可能引发颌骨坏死等严重不良反应。本研究首次阐明Sak通过直接结合NF-κB和AKT蛋白，抑制IκB、p65、AKT和c-Fos的磷酸化，阻断p65和c-Fos转录因子的核转位，从而实现对NF-κB和PI3K/AKT信号通路的双重调控。这种多靶点作用机制不仅有效抑制破骨细胞特异性基因标志物（如Acp5、Ctsk等）的表达，还能避免现有药物的不良反应，展现出显著的临床转化潜力。

Conclusion

本研究发现Sak能显著抑制RANKL诱导的破骨细胞生成，其作用主要通过抑制NF-κB和PI3K/AKT信号通路实现。Sak通过下调破骨细胞特异性遗传标志物表达、阻断关键信号转导事件，展现出作为骨骼脱矿和骨质疏松疾病治疗候选药物的巨大潜力。