综述：自身免疫性疾病中NETosis与细胞外囊泡串扰的全面解析

这篇综述深入探讨了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）与细胞外囊泡（EVs）在自身免疫性疾病中的互作机制，揭示了NET源性EVs携带自身抗原触发炎症和组织损伤的病理过程，为靶向阻断NET形成或EV分泌的治疗策略提供了理论依据。

　　

NETosis与EVs：自身免疫的共谋者

中性粒细胞作为先天免疫系统的主力军，其释放的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和细胞外囊泡（EVs）已成为自身免疫研究的热点。当中性粒细胞发生NETosis时，会释放富含DNA-组蛋白复合物和颗粒蛋白的网状结构，这些NETs碎片可被包装进EVs形成独特的病理载体。

致命的分子快递

NET源性EVs携带包括髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）等自身抗原，这些"分子快递"能突破免疫耐受，直接激活树突状细胞和B细胞。在类风湿关节炎患者滑膜液中，NET-EVs复合物浓度较健康人升高3-5倍，其携带的瓜氨酸化蛋白可促进抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体产生。

双重打击机制

研究显示，NET-EVs串扰通过两种途径加剧疾病：

1. 1.

   炎症放大器：EVs内IL-1β和TNF-α通过TLR4/NF-κB通路激活巨噬细胞

2. 2.

   组织破坏者：基质金属蛋白酶9（MMP-9）通过EVs靶向降解关节软骨

治疗新靶点

目前实验性治疗聚焦于：

• PAD4抑制剂阻断NET形成

• 核酸酶降解NET-DNA核心

• 肝素竞争性抑制组蛋白-EVs相互作用

动物模型显示，联合使用DNase I和EV分泌抑制剂GW4869可使狼疮小鼠蛋白尿降低62%。

未来展望

深度单细胞测序揭示，不同自身免疫病的NET-EVs特征谱存在差异，这为开发疾病特异性诊断标志物提供了可能。而基于CRISPR-Cas9的EVs载药系统，或将成为精准递送治疗分子的新一代武器。