基于树突状细胞膜仿生的溶酶体靶向金属免疫调节剂纳米佐剂协同增强癌症免疫治疗

研究人员开发了一种新型仿生纳米佐剂DCM@(Fe-DOX-Mn-R848)，通过整合铁-阿霉素(Fe-DOX)配位纳米颗粒、碳酸锰(MnCO3)外壳、TLR7/8激动剂(R848)和成熟树突状细胞膜(DCM)涂层，成功实现溶酶体靶向递送。该策略通过诱导溶酶体-线粒体级联破坏引发免疫原性细胞死亡，同时激活cGAS-STING通路促进树突状细胞成熟并将M2型肿瘤相关巨噬细胞极化为M1型，显著增强CD8+ T细胞抗肿瘤效应。与PD-L1阻断联用，在三阴性乳腺癌模型中展现出协同治疗效果并建立持久免疫记忆，为克服免疫抑制性肿瘤微环境提供了创新解决方案。

　　

这项突破性研究构建了革命性的仿生纳米平台——披覆成熟树突状细胞膜(DCM)的DCM@(Fe-DOX-Mn-R848)纳米佐剂。该平台巧妙融合了四大核心组件：铁-阿霉素(Fe-DOX)配位纳米颗粒展现"特洛伊木马"效应，在肿瘤溶酶体酸性环境中精准释放药物；碳酸锰(MnCO₃)外壳在溶酶体内分解后释放Mn²⁺，强力激活cGAS-STING天然免疫通路；TLR7/8激动剂R848则像"免疫警报器"般唤醒先天免疫响应。

当纳米佐剂靶向蓄积于肿瘤组织后，首先引发溶酶体膜透化，导致组织蛋白酶B(cathepsin B)泄漏并触发线粒体凋亡通路，产生显著的免疫原性细胞死亡(ICD)效应。与此同时，释放的Mn²⁺与肿瘤细胞DNA结合形成Mn-DNA复合物，像"分子信标"一样持续激活cGAS-STING通路，促使树突状细胞高效提呈肿瘤抗原。更令人振奋的是，该平台成功将"助纣为虐"的M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)逆转为具有抗肿瘤活性的M1型，在肿瘤微环境(TME)中构建了"免疫热土"。

在治疗三阴性乳腺癌的动物实验中，该纳米佐剂与PD-L1阻断剂联用展现出"1+1>2"的协同效应：肿瘤浸润CD8⁺ T细胞数量增加3.7倍，且诱导产生长效免疫记忆，有效防止肿瘤复发。这项研究为突破肿瘤免疫抑制屏障提供了全新思路，通过溶酶体靶向的"多管齐下"策略，实现了化疗-免疫治疗的完美协同。