综述：亨廷顿舞蹈症的 therapeutics 新兴领域研究

这篇综述系统梳理了亨廷顿病（HD）的致病机制与治疗突破，重点解读了CAG重复扩增导致的突变亨廷顿蛋白（mHTT）聚集机制，以及RNA干扰、反义寡核苷酸（ASOs）、CRISPR/Cas9基因编辑等新兴疗法如何推动疾病修饰治疗（DMT）的发展，为神经退行性疾病研究提供重要范式。

　　

Abstract

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由HTT基因中CAG三核苷酸异常重复扩增引发。这种突变导致编码的亨廷顿蛋白（huntingtin）发生错误折叠，形成具有神经毒性的聚合体，进而引发运动障碍（如舞蹈样动作）、认知功能下降及精神症状的三联征。

致病机制的多维解析

核心病理机制涉及突变蛋白（mHTT）的"功能获得"与"功能丧失"双重效应：一方面，mHTT通过形成核内包涵体干扰转录调控，诱发线粒体功能障碍和突触可塑性异常；另一方面，野生型HTT蛋白的神经保护功能缺失加速神经元凋亡。环境因素如氧化应激会与CAG重复次数产生协同效应，40次以上重复者外显率可达100%。

现有治疗策略的局限

当前临床管理以对症治疗为主：多巴胺受体拮抗剂（如氟哌啶醇）控制运动症状，SSRIs改善抑郁症状。但传统疗法无法延缓疾病进程，且存在锥体外系反应等副作用。

新兴治疗技术的突破

1. 1.

   基因沉默技术：

   • •

     RNA干扰（RNAi）通过shRNA靶向降解HTT mRNA，动物实验显示纹状体mHTT降低50%

   • •

     反义寡核苷酸（ASOs）如Tominersen可穿越血脑屏障，III期临床试验中展现剂量依赖性mHTT降低

2. 2.

   基因编辑体系：

   CRISPR/Cas⁹通过定向切除CAG重复序列，在小鼠模型中实现长达6个月的疗效持续期，但存在脱靶风险

3. 3.

   小分子抑制剂：

   肽类抑制剂如P42通过阻断mHTT切割酶（caspase-6）活性，显著延缓疾病表型出现

挑战与展望

尽管AAV载体递送效率、血脑屏障穿透性等技术瓶颈仍有待突破，但2023年开展的全球多中心试验（如GENERATION-HD1）标志着HD治疗正式进入疾病修饰时代。未来研究需聚焦于生物标志物开发与联合治疗策略优化。