酶驱动级联代谢调控纳米反应器增强化疗-化学动力学联合抗肿瘤疗效

本研究创新性构建了不对称介孔二氧化硅纳米载体(AMS NPs)负载锌钴锰铁氧体纳米颗粒(ZCMF NPs)、乳酸氧化酶(LOX)和阿霉素(DOX)的靶向纳米反应器，通过iRGD肽介导的肿瘤靶向递送，实现乳酸代谢重编程与多金属离子协同催化。该系统利用LOX催化乳酸生成H2O2，ZCMF释放的Zn2+/Co2+/Mn2+触发类芬顿反应增强化学动力学治疗(CDT)，与DOX化疗形成协同抗肿瘤效应，为TME调控的联合治疗提供新策略。

　　

Highlight

这项研究开发了一种创新型纳米反应器，通过酶介导的级联反应实现代谢调控与多模式协同治疗。不对称介孔二氧化硅纳米颗粒(AMS NPs)作为载体，共装载锌钴锰铁氧体(ZCMF NPs)、乳酸氧化酶(LOX)和化疗药物阿霉素(DOX)，表面修饰肿瘤靶向肽iRGD，形成多功能纳米平台。

材料与方法

ZCMF NPs通过多元金属协同作用展现增强的类芬顿反应活性。采用透射电镜(TEM)证实其单分散性(12.5±1.4 nm)，X射线衍射(XRD)验证尖晶石结构。通过氨水催化TEOS水解构建具有非对称孔道的AMS NPs，比表面积达892.6 m²/g。LOX通过静电作用负载，DOX通过pH响应键合，载药量达18.7%。

结果与讨论

在酸性肿瘤微环境(TME)中，纳米反应器精准释放治疗组分：

1）LOX催化乳酸氧化，持续供应H₂O₂并缓解酸中毒；

2）ZCMF解离释放多价金属离子(Zn²⁺/Co²⁺/Mn²⁺/Fe³⁺/Fe²⁺)，通过电子协同效应促进·OH生成，同时消耗谷胱甘肽(GSH)；

3）DOX与活性氧(ROS)爆发协同诱导肿瘤细胞凋亡。体外实验显示纳米反应器使4T1细胞存活率降至19.3%，显著高于单药治疗组。

结论

该研究突破传统化学动力学治疗(CDT)的底物限制，通过"乳酸-H₂O₂-·OH"代谢循环和金属离子协同催化，实现化疗-CDT联合增效。动物实验证实肿瘤抑制率达82.6%，且系统毒性可控，为精准化联合治疗提供新范式。