基于游离DNA产前筛查的囊性纤维化胎儿风险评估及宫内治疗潜力研究

本研究针对传统携带者筛查中伴侣样本获取率低、风险评估不完整等问题，创新性采用游离DNA(cfDNA)技术对100,106例孕妇进行囊性纤维化(CF)携带者筛查。结果显示cfDNA检测灵敏度达100%，65%阳性预测值显著高于传统方法，75%结果在孕18.5周前返回，为CFTR调节剂(CFTRm)宫内治疗争取了宝贵时间。该研究为CF早期干预提供了高效筛查方案。

　　

囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是一种由CFTR基因突变导致的常染色体隐性遗传病，全球约每30人中就有1名携带者。尽管CFTR调节剂(CFTRm)的出现革命性地改善了患者预后，但多数患儿仍出生在未知携带风险的家族中。传统携带者筛查依赖伴侣样本检测，但临床数据显示伴侣检测完成率不足50%，导致大量胎儿风险评估不完整。更棘手的是，新兴的CFTRm宫内治疗需要早期确诊，而传统筛查流程耗时长，往往错过最佳干预窗口。

针对这一临床困境，J. Wynn团队在《Journal of Cystic Fibrosis》发表研究，创新性地将游离DNA(cfDNA)技术应用于CF产前筛查。研究人员对100,106例普通风险孕妇开展回顾性队列研究，通过下一代测序(NGS)检测母体基因组DNA中的CFTR变异。当发现携带者时，直接对同一血液样本中的cfDNA进行胎儿风险评估，无需伴侣样本。该技术利用定量计数模板(QCTs)精确测量胎儿DNA比例，结合先验风险计算个性化胎儿患病概率。

主要技术方法包括：1）对10万例临床样本进行NGS携带者筛查；2）cfDNA检测采用全外显子覆盖的NGS技术；3）通过QCTs量化胎儿DNA分数；4）随机抽取50%低风险病例进行结果验证；5）新生儿筛查(NBS)确认CF患儿状态。

研究结果显示：

1. 1.

   在3.6%的CF携带者中，cfDNA检测平均13.7天完成，75%结果在孕18.5周前返回。

2. 2.

   高风险组（≥1/4风险）中65%胎儿确诊CF，其中9/10风险组阳性预测值达100%。

3. 3.

   所有CF患儿均被正确识别（灵敏度100%），92.3%携带至少一个CFTRm敏感变异。

4. 4.

   Brier评分<0.01证实风险评估高度准确。

讨论指出，相比传统筛查最大风险固定为1/4，cfDNA提供连续风险谱（1/5000至9/10），更精准指导产前诊断。特别值得注意的是，8例仅父源变异对CFTRm敏感的病例被成功识别，这对治疗决策至关重要。虽然宫内CFTRm应用仍处探索阶段，但本研究建立的筛查体系为开展相关临床试验奠定了基础。

该研究的突破性在于：首次证明cfDNA筛查可系统识别普通人群中可能受益于宫内治疗的CF胎儿，解决了伴侣样本依赖性和时效性两大临床痛点。随着CFTRm宫内治疗方案的规范化，这项技术有望成为改变CF自然史的关键一环，使更多家庭避免生育严重遗传病患儿。