临床外显子测序在非孤立性先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT+)中的诊断效能及表型扩展研究

为解决非孤立性先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT+)分子诊断率低的问题，研究人员通过515例患者队列评估了临床外显子测序(cES)的诊断效能，发现cES诊断率达27.4%，远超商业基因panel(3.5-14.6%)，并首次证实ADNP、PHIP和SETD5为CAKUT相关基因，为临床遗传咨询和精准诊疗提供了重要依据。

　　

先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)是儿童肾衰竭的主要病因，每万名新生儿中就有4-100例发病。更复杂的是，约20-30%的CAKUT患者会合并其他器官异常或神经发育障碍(CAKUT+)，这使得临床诊断和治疗面临巨大挑战。尽管已有超过100个基因被报道与CAKUT相关，但大多数CAKUT+患者仍无法获得明确的分子诊断。这种诊断困境部分源于对基因检测效能的疑虑，也反映出当前对CAKUT+相关基因认知的不足。

针对这一临床痛点，E.Andres Rivera-MunoziD等研究团队在《European Journal of Human Genetics》发表了一项突破性研究。他们通过分析515例CAKUT/CAKUT+患者的临床外显子测序(cES)数据，系统评估了cES的诊断价值，并利用机器学习方法挖掘新的CAKUT相关基因。这项研究不仅为临床决策提供了循证依据，更拓展了我们对CAKUT遗传基础的认识边界。

研究人员采用了多项关键技术方法：收集515例CAKUT/CAKUT+患者队列(其中500例为CAKUT+)进行cES检测；使用人类表型本体(HPO)术语标准化表型数据；开发机器学习算法对117个已知CAKUT基因进行训练，生成CAKUT特异性rank评分；通过Baylor Genetics临床数据库验证候选基因；统计分析CAKUT在特定基因疾病中的发生率。

研究结果部分，"Efficacy of cES in individuals with CAKUT phenotypes"显示，cES在515例患者中取得了27.4%的诊断率(141/515)，另有12%为疑似诊断。值得注意的是，年龄、性别、CAKUT亚型或合并器官异常均不影响诊断效能。"Coverage of commercially available CAKUT gene panels"部分揭示，商业CAKUT基因panel仅能检出3.5-14.6%的阳性病例，凸显cES的全面优势。

在"Review of reported disease genes association with CAKUT"中，研究人员发现BRIP1、CDKL5等6个已知CAKUT基因未被OMIM收录相关表型，提示现有数据库存在缺口。最引人注目的是"CAKUT phenotypic expansions"部分：通过机器学习筛选和临床验证，首次确认ADNP、PHIP和SETD3个基因为CAKUT相关基因。其中，ADNP变异患者CAKUT发生率达14.3%(p=0.0394)，PHIP相关Chung-Jansen综合征患者CAKUT率高达60%(p=0.0002)，SETD5变异患者CAKUT率为21.4%(p=0.0056)。

讨论部分强调，这项研究具有多重临床价值：首先，27.4%的诊断率支持cES应作为CAKUT+的一线检测手段；其次，商业基因panel覆盖度低，cES能发现更多诊断；第三，ADNP、PHIP和SETD5的表型扩展为相关疾病的诊疗提供了新视角。特别值得注意的是，这些发现将直接影响临床实践——对于确诊ADNP、PHIP或SETD5相关疾病的患者，不必再额外寻找CAKUT的其他遗传病因。

该研究也存在一定局限，如孤立性CAKUT样本量较小(n=15)，可能影响统计效力。未来研究方向包括扩大样本量、探索基因组测序(cGS)的应用价值，以及深入研究新发现基因在肾脏发育中的分子机制。总体而言，这项工作为CAKUT+的精准诊疗树立了新标杆，其采用的机器学习结合临床验证的研究范式也为其他复杂疾病的基因挖掘提供了借鉴。