阿尔茨海默病早期病理新机制：海马下托区PV中间神经元过度活跃驱动Aβ沉积及认知障碍

本研究揭示阿尔茨海默病(AD)早期海马下托区(subiculum)的parvalbumin(PV)中间神经元异常活跃是驱动淀粉样蛋白(Aβ)沉积的关键因素。通过5xFAD小鼠模型结合激光显微切割蛋白质组学、化学遗传学干预等技术，发现抑制PV神经元活性可恢复GABA能突触功能、改善溶酶体稳态，并通过K63连接泛素化促进APP降解。该研究为AD早期干预提供了新靶点，发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和神经元丢失。尽管已知海马下托区(subiculum)是AD最早受累的脑区之一，但驱动该区域Aβ特异性沉积的细胞机制尚不明确。这一科学问题的解答对AD早期干预至关重要，因为当疾病进展至广泛神经元丢失阶段时，治疗窗口往往已关闭。

发表在《Molecular Psychiatry》的这项研究，首次揭示了海马下托区parvalbumin(PV)阳性中间神经元(PV-INs)的异常活跃是AD早期Aβ病理的"始作俑者"。研究人员采用5xFAD转基因小鼠模型，结合激光显微切割蛋白质组学、单细胞RNA测序(snRNA-seq)、化学遗传学调控等前沿技术，构建了从分子机制到行为表型的完整证据链。

关键技术方法包括：① 激光显微切割联合数据非依赖性采集质谱(DIA-MS)分析海马下托区蛋白质组动态变化；② PV-Cre转基因小鼠模型结合化学遗传学(hM4Di)和shRNA干预；③ 全细胞膜片钳记录PV-INs电生理特性；④ 84例人类AD患者脑组织snRNA-seq数据分析。

研究结果

早期Aβ在海马下托区的积累与GABA能神经元和溶酶体功能紊乱相关

通过系统分析5xFAD小鼠不同脑区Aβ沉积模式，发现3月龄时海马下托区的Aβ沉积显著早于其他区域。蛋白质组学分析揭示39个持续差异表达蛋白与Aβ结合、溶酶体功能和神经元死亡调控相关。WGCNA分析显示溶酶体通路蛋白上调而GABA能突触相关蛋白下调。

海马下托区PV中间神经元表现出早期过度活跃并调控Aβ病理

免疫荧光显示PV-INs占海马下托区抑制性神经元的47.1%。选择性清除PV-INs（而非SST或VIP中间神经元）可显著减少Aβ斑块。电生理记录发现3月龄PV-Cre;5xFAD小鼠的PV-INs静息膜电位去极化、放电频率增加，伴随锥体神经元抑制性突触后电流(sIPSCs)振幅增强。

化学遗传学抑制海马下托区PV中间神经元可减轻Aβ病理并改善记忆

在PV-Cre;5xFAD小鼠中使用hM4Di抑制PV-INs活性后，Morris水迷宫测试显示空间记忆改善，同时海马下托区c-fos表达和Aβ沉积显著减少。人类AD患者snRNA-seq数据证实，PVALB在GABA能神经元中的表达在Braak II-IV期达到峰值。

PV中间神经元抑制通过K63连接泛素化恢复蛋白稳态并促进APP降解

蛋白质组学分析发现，PV-INs抑制后APP水平降低伴随K63连接的多聚泛素化增加。免疫沉淀证实APP的K63泛素化修饰增强，而APP mRNA水平不变。此外，GABA能突触蛋白gephyrin表达恢复，溶酶体标志物Lamp2阳性聚集减少。

这项研究开创性地提出了"PV中间神经元过度活跃-Aβ病理"的恶性循环模型：在AD早期，海马下托区PV-INs异常活跃导致局部神经网络失衡，通过促进APP的异常加工和溶酶体功能障碍，加速Aβ沉积；而Aβ沉积又可能进一步加剧PV-INs的功能紊乱。研究不仅揭示了AD区域选择性 vulnerability 的细胞基础，更提出了通过靶向调控PV-INs活性来阻断疾病进程的新策略。尤为重要的是，该发现与人类AD病理数据高度吻合——PVALB表达在Braak早期阶段即显著升高，这为AD超早期诊断生物标志物的开发提供了新思路。

从治疗角度看，研究证实干预单一神经元亚群即可产生"全局性"效应，不仅能减轻局部病理，还可通过神经环路影响远端脑区（如视觉皮层）的Aβ沉积。这种"四两拨千斤"的治疗策略，为开发精准、微创的AD干预手段奠定了理论基础。未来研究可进一步探索PV-INs活性调控的最佳时间窗，以及其与tau病理的交互作用，推动AD治疗从症状控制向病因干预的范式转变。