新型(E)-N'-(4-甲氧基亚苄基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酰肼衍生物MBPA的合成、晶体结构与抗糖尿病活性研究

《Journal of Molecular Structure》：( E)- N'-(4-methoxybenzylidene)-2-((5-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)oxy)acetohydrazide as potential antidiabetic agent: Synthesis, X-ray, Hirshfeld surface, biological evaluation and computational studies

本文推荐：研究团队通过酸催化缩合反应合成新型吡唑-腙类化合物MBPA，经X射线单晶衍射(XRD)、赫什菲尔德表面分析(Hirshfeld)及DFT计算证实其结构。该化合物对α-淀粉酶(α-amylase)和α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)的抑制活性(IC50分别为174.1±1.85 μM和68.99±0.85 μM)显著优于临床用药阿卡波糖(acarbose)，分子对接揭示其与3W37/3CPU蛋白靶点的相互作用机制，为糖尿病治疗提供新候选分子。

　　

Highlight

本研究成功合成新型(E)-N'-(4-甲氧基亚苄基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酰肼(MBPA)，通过¹H NMR、¹³C NMR、FT-IR、HRMS-ESI及X射线单晶衍射(XRD)多维度表征结构。密度泛函理论(DFT)计算在B3LYP/6-311++G(d,p)水平揭示分子静电势(MEP)、自然键轨道(NBO)及非共价相互作用(NCI)特征。赫什菲尔德表面分析生动展示晶体中分子间接触模式，2D指纹图谱量化相互作用贡献。

Chemistry

目标化合物MBPA通过2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酰肼与4-甲氧基苯甲醛的酸催化缩合高效制备（产率优异），如Scheme 1所示。光谱数据中，FT-IR显示C=O特征峰1641 cm^-1，¹H NMR谱图出现亚胺质子峰δ 8.35 ppm，ESI-HRMS给出准分子离子峰m/z 352.1422 [M+H]⁺，完美验证结构。

X-ray analysis of MBPA

单晶解析显示MBPA属单斜晶系P2₁/c空间群，分子内N2-H2···O1氢键形成S(6)氢键环。晶体堆积中，C-H···O和C-H···π相互作用构建三维超分子网络，赫什菲尔德表面中H···H(42.3%)、O···H(18.1%)接触主导分子间作用力。

Conclusions

MBPA展现出卓越的双靶点抑制能力：对α-葡萄糖苷酶(3W37)的抑制活性较阿卡波糖提高42%，与靶蛋白关键残基Asp1159/Trp1365形成氢键；对α-淀粉酶(3CPU)通过疏水口袋结合，苯环与Trp59产生π-π堆叠。DFT计算的能隙(ΔE=4.01 eV)与高活性相关，NBO分析揭示N1-N2键超共轭效应稳定分子构象。