杜氏利什曼原虫通过调控宿主miR-15a-5p/sphingolipid通路实现免疫逃逸的机制研究

【编辑推荐】本研究首次揭示杜氏利什曼原虫(L. donovani)通过下调宿主hsa-miR-15a-5p，上调鞘脂合成关键基因SPTLC1，重塑巨噬细胞炎症反应并促进自身存活。该发现为靶向miRNA-鞘脂(Sphingolipid)通路的抗利什曼病治疗提供新策略。

　　

Highlight

杜氏利什曼原虫(L. donovani)作为专性细胞内寄生原虫，通过精妙调控宿主巨噬细胞的鞘脂(Sphingolipid)生物合成通路实现免疫逃逸。本研究发现该病原体特异性下调宿主hsa-miR-15a-5p，解除其对关键基因SPTLC1（Serine Palmitoyltransferase Long Chain Base Subunit 1）的抑制作用，进而重塑鞘脂代谢网络。通过双荧光素酶报告基因实验证实SPTLC1是miR-15a-5p的直接靶标，人工合成miRNA模拟物可显著抑制寄生虫负荷并激活促炎细胞因子风暴。这一发现为理解病原体劫持宿主表观调控机制提供了全新视角。

Discussion

利什曼病作为全球89个国家面临的公共卫生威胁，每年导致近百万感染病例。本研究首次阐明L. donovani通过"miRNA-鞘脂代谢轴"调控宿主免疫应答的分子机制：

1）感染24小时内，鞘脂合成通路基因SPTLC1、KDSR（3-Ketodihydrosphingosine Reductase）、CERS1（Ceramide Synthase 1）显著上调，而ASAH1（Acid Ceramidase 1）下调；

2）生物信息学预测结合实验验证锁定hsa-miR-15a-5p为关键调控因子；

3）miRNA模拟物处理可逆转病原体诱导的代谢重编程，使巨噬细胞从"寄生虫友好型"转变为"杀菌模式"。

Conclusion

本研究揭示L. donovani通过劫持宿主miR-15a-5p/SPTLC1调控轴，巧妙操纵鞘脂代谢网络以创造生存微环境。该发现不仅为开发基于miRNA的精准治疗策略奠定基础，更拓展了对病原体-宿主表观遗传互作的认识边界。