综述：小肽在阿尔茨海默病中的治疗潜力：记忆恢复与靶向递送系统研究进展

【编辑推荐】本综述系统探讨了小肽（small peptides）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的突破性潜力，聚焦其通过调控Aβ毒性、tau蛋白异常磷酸化及突触退行性病变等核心病理机制（如NAP、FGL等肽段），并创新性评述了纳米载体、化学修饰等递送技术如何克服血脑屏障（BBB）穿透与酶解稳定性难题，为开发下一代AD靶向疗法提供理论依据。

　　

小肽对抗阿尔茨海默病：从分子机制到递送革命

突触可塑性丧失与神经突退化

阿尔茨海默病（AD）早期最显著的特征是突触功能失调和神经突退化，这些变化直接导致认知能力下降。淀粉样蛋白β（Aβ）通过干扰长时程增强（LTP）过程破坏突触可塑性，而tau蛋白异常磷酸化则损害微管稳定性，最终引发神经元通讯网络崩溃。研究表明，突触损伤比Aβ斑块或神经纤维缠结更能准确预测认知衰退程度，这为小肽靶向干预提供了理论依据。

肽类药物的治疗逻辑

与传统小分子药物和单克隆抗体相比，小肽具有独特优势：既能精准调控NMDA/AMPA受体信号、CREB活性等关键通路，又可穿透细胞膜作用于胞内靶点。例如，源自活性依赖神经保护蛋白（ADNP）的NAP肽能稳定微管并增强记忆功能；而FGL肽通过激活BDNF-TrkB通路促进突触修复。这类多靶点特性使小肽可同时应对AD复杂的病理网络，且副作用风险更低。

递送技术的破局之道

肽类药物的临床转化面临三大瓶颈：血脑屏障（BBB）阻隔、酶解失活和免疫原性。最新策略包括：

1. 1.

   纳米载体包裹：脂质体或聚合物纳米粒可保护肽段免受蛋白酶降解，并借助表面修饰（如TAT穿膜肽）促进BBB穿透；

2. 2.

   化学修饰：环化、聚乙二醇化（PEGylation）显著延长半衰期；

3. 3.

   非侵入递送：鼻内给药利用嗅神经通路实现脑靶向递送，已用于临床阶段药物如davunetide（NAP）。

挑战与未来方向

尽管前景广阔，肽类药物仍存在免疫原性风险（尤其非人源序列）和规模化生产难题。下一代解决方案可能聚焦于：

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  智能递送系统：响应性释放纳米颗粒根据病理微环境（如pH值）调控释药；

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  多功能肽设计：同时靶向Aβ清除、tau磷酸化抑制和突触保护的多效肽段；

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  类器官验证平台：利用患者源性细胞模型加速临床前评价。

从实验室到临床，小肽正引领AD治疗范式的转变——不再局限于单一靶点抑制，而是通过重建突触稳态网络，为对抗这种毁灭性疾病带来新的希望。