单细胞转录组学标准化推动骨关节炎研究：构建跨组织细胞图谱的挑战与机遇

本文系统评述了骨关节炎(OA)单细胞研究领域面临的细胞注释标准化难题，提出通过整合2019-2025年间15项关键研究数据，建立统一细胞分类框架。研究团队开发了骨骼多组学图谱平台(Skeletal Atlas)，实现了从软骨到滑膜、骨组织的跨组织分析，鉴定出效应型软骨细胞(Effector Chondrocytes)等10类特征细胞群，为OA精准治疗奠定分子基础。

　　

骨关节炎(OA)作为常见的退行性关节疾病，其复杂的细胞异质性长期困扰着研究者。就像拼凑来自不同生产商的拼图块，虽然2019年以来单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术已揭示关节组织中存在效应型软骨细胞、稳态型软骨细胞等特殊亚群，但各研究团队采用的命名标准和标记基因差异巨大，导致数据难以直接比较。更棘手的是，随着研究范围从软骨扩展到滑膜、骨骼等相邻组织，不同解剖部位细胞的相互作用机制仍如"黑箱"般难以捉摸。

这项发表在《Osteoarthritis and Cartilage》的研究，由西班牙马拉加大学的Ivan Delgado-Sanchez团队牵头，系统分析了2019-2025年间15项关键OA单细胞研究。通过整合Ji等(2019)开创性工作与最新多组织数据，研究团队开发了骨骼多组学图谱(Skeletal Atlas)平台，采用两阶段胶原酶消化标准化流程，结合CellChat配体-受体分析，首次实现了跨研究数据的统一注释。

早期单细胞发现揭示OA细胞多样性

2019年Ji等首次通过scRNA-seq鉴定出7类软骨细胞亚群，包括高表达CHRDL2的效应型软骨细胞和富含HMOX1的调节型软骨细胞。后续研究如Chou等(2022)补充了修复型软骨细胞(Reparative Chondrocytes)，其特征性表达CILP和COMP基因。值得注意的是，这些早期发现存在明显局限性：Wang等(2020)的关键数据集未公开，而Fu等描述的线粒体软骨细胞可能仅适用于大骨节病。

技术进步与现存挑战

2022年后研究通过提升测序深度（单样本达数万细胞）和扩展组织来源（包含膝关节、髋关节和颞下颌关节），揭示了更精细的细胞状态。例如Hu等发现SERPINE2基因在多种关节组织中差异表达，而Lv等通过伪时间分析重构了软骨细胞分化轨迹。但问题随之而来：不同研究对"纤维软骨细胞"的定义存在分歧，有的依据COL1A1表达，有的则强调MYLK活性，这种注释混乱严重阻碍了数据整合。

构建标准化OA细胞图谱的路径

研究团队提出三阶段解决方案：首先建立基于健康组织的参考框架，将Human Cell Atlas的通用标准与OARSI倡议的疾病特异性标注结合；其次开发跨平台数据归一化算法，已成功整合Ji等和Chou等数据集；最后引入空间转录组验证细胞定位，如通过S100A4表达精确定位促炎软骨细胞的空间分布。当前发布的Skeletal Atlas v0.5版本已包含12种标准细胞类型注释，预计2026年将增加表观调控(ATAC-seq)数据层。

这项研究的意义在于首次系统评估了OA单细胞研究的标准化瓶颈，提出的整合框架已被全球12个研究中心采用。特别是将效应型软骨细胞与修复型细胞的基因特征对比，为开发靶向治疗策略提供了新思路。正如研究者强调，只有建立统一的"细胞分子邮政编码"系统，才能真正破译关节组织中复杂的细胞对话网络，最终实现OA的精准分型与治疗。