综述：淀粉样前体蛋白的脑血管保护功能：研究进展与治疗前景

这篇综述系统阐述了淀粉样前体蛋白（APP）在脑血管系统中的保护性作用，揭示了其通过调控Krüppel样因子2（KLF2）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）维持血管稳态的机制，并探讨了衰老、糖尿病等因素对APP表达的抑制作用，为阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的靶向治疗提供了新思路。

　　

引言

1984年Glenner和Wong从阿尔茨海默病（AD）患者脑中分离出淀粉样蛋白，随后APP基因的克隆揭示了其衍生物Aβ肽在AD病理中的核心作用。尽管针对Aβ的抗体疗法已获FDA批准，但APP的生理功能仍存在认知空白。近年研究发现，脑血管内皮细胞表达的APP对维持脑血流动力学稳态具有关键作用。

脑血管中APP的表达特征

作为高度保守的I型跨膜糖蛋白，APP在脑血管内皮存在三种亚型：神经元主导的APP₆₉₅和普遍表达的APP₇₅₁/APP₇₇₀。免疫电镜显示APP富集于内皮细胞膜穴样凹陷区，这种定位暗示其参与血管活性物质的信号转导。

APP基因敲除模型的启示

APP缺失小鼠表现出脑血管张力异常和内皮依赖性舒张功能受损。机制研究发现，APP通过维持KLF2-eNOS通路的活性，调控一氧化氮（NO）的生物利用度。当APP缺失时，eNOS^S1177磷酸化水平降低40%，导致血管氧化应激加剧。

衰老过程中的APP动态变化

衰老小鼠主动脉内皮APP表达下降50%，伴随血管僵硬度和收缩反应增强。值得注意的是，外源性sAPPα可逆转老年血管的KLF2表达缺陷，这种保护作用与恢复SIRT1去乙酰化酶活性密切相关。

NO与前列环素（PGI₂）的调控网络

PGI₂通过cAMP-PKA通路促进APPα分泌，而NO则通过S-亚硝基化抑制β-分泌酶活性。两者协同作用可使sAPPα生成增加2.3倍，同时减少Aβ_40/42产生，形成神经血管保护的正反馈循环。

病理状态下的APP失调

糖尿病和细胞衰老通过p38 MAPK通路抑制APP表达。体外实验显示，高糖环境使内皮细胞APP mRNA降低60%，这种效应可被二甲双胍部分逆转，提示代谢干预的潜在价值。

治疗前景与挑战

sAPPα的神经保护域（APP_275-319）已成功转化为合成肽分子，在缺血性卒中模型显示血脑屏障保护作用。但需注意过度激活APP可能诱发脑微出血，未来需开发精准调控α/β分泌酶平衡的新型制剂。

结论

脑血管内皮APP构成神经血管单元的重要防御系统，其通过KLF2-eNOS轴维持脑血流灌注。针对APP代谢通路的干预策略，可能为AD和年龄相关脑血管病提供多靶点治疗方案。