综述：硫醇-环氧“点击”反应在聚合物合成中的应用

这篇综述系统阐述了碱催化硫醇-环氧“点击”反应（thiol-epoxy 'click'）在聚合物合成中的机制与应用，重点探讨了β-羟基硫醚键的形成、后聚合修饰（如磺化/酯化）及光聚合技术，为功能高分子材料设计提供了模块化策略。作者Anzar Khan（INCDTIM研究所）通过案例解析反应正交性、区域选择性（regioselectivity）和可扩展性（scalability），并展望了其在药物递送（siRNA）、抗菌材料（E. coli/S. aureus）和生物图案化（micropatterning）等领域的潜力。

　　

反应机制与化学特性

碱催化的硫醇-环氧“点击”反应通过硫醇负离子（thiolate）亲核进攻环氧环（epoxide）的位阻最小碳原子，形成β-羟基硫醚键。与醇盐（alkoxide）相比，硫醇负离子因硫原子体积更大、电负性更低，表现出更强的亲核性。该反应在含水极性溶剂（如10% THF/H₂O）中效率显著，锂氢氧化物（LiOH）催化下室温即可完成定量转化，且副反应（如环氧均聚）可通过低温（0-25°C）和质子源（水/残余硫醇）抑制。

反应优化与拓展

研究证实，芳香硫醇（pK_a较低）在温和条件下即可反应，而脂肪硫醇需强碱（如LiOH）或升高温度（50°C）。通过二硫化物（disulfide）与硼氢化钠（NaBH₄）的原位还原体系，可规避硫醇氧化副反应，实现1:1化学计量比。光潜碱（如二氮杂双环十一碳烯衍生物）的引入使反应可光控进行（365 nm照射20分钟），体积收缩率（3-5%）显著低于自由基聚合（17%），适用于纳米压印（特征尺寸低至10 nm）。

聚合物合成策略

AA/BB型逐步聚合：双环氧与二硫醇单体通过逐步聚合（step-growth）得到线性聚硫醚（M_n≈5-25 kDa），但分子量受化学计量失衡限制。

AB型单体设计：环氧-硫内酯（epoxy thiolactone）在胺作用下解离为AB单体，直接生成聚硫醚-聚氨酯杂化链（M_n≈4 kDa）。

超支化体系：AB₂单体（含1个硫醇+2个环氧基）可构建支化度65-69%的超支化聚合物（M_n≈6-7 kDa），其残余环氧/羟基可进一步功能化。

生物医学应用

抗菌材料：主链磺盐（sulfonium）聚合物（如五烷基碘化物修饰产物）对革兰阴性菌（E. coli）和阳性菌（S. aureus）均有效，而侧链磺盐仅对后者有效。硫醚氧化为亚砜（sulfoxide）后，薄膜抗菌率接近100%。

药物递送：聚甲基丙烯酸缩水甘油酯（PGMA）经硫醇-环氧修饰后，羟基酯化可引入阳离子（如胍盐）和疏水链（如戊基），优化siRNA复合物的细胞摄取与释放动力学。

水凝胶：聚乙二醇二缩水甘油醚（PEGDGE）与四硫醇在生理缓冲液（pH 7.4）中70秒成胶，支持人间充质干细胞（hMSC）的3D培养与成骨分化。

材料功能化

硫原子修饰：硫醚可烷基化为磺盐（抗菌/抗污），或氧化为亚砜/砜（调控极性）。

羟基衍生化：次级羟基可酯化接入荧光团（芘）、生物素（biotin）或交联剂（己二酸），用于纳米颗粒稳定化或树枝状大分子（dendrimer）层级构建。

相分离材料：聚苯乙烯-b-PGMA嵌段共聚物经三氟乙硫醇修饰后，本体中形成层状相分离，适用于高χ值纳米图案。

挑战与展望

当前AB单体开发受限于硫醇活性，需发展掩蔽硫策略（如硫代羧酸酯）；超支化聚合物分子量提升与树枝状大分子功能层精准定位仍是难点。未来可结合硫化学（氧化/烷基化循环）设计可降解材料，或整合硫醇-烯/溴点击反应构建复杂化功能体系。

这篇综述通过多维度案例，揭示了硫醇-环氧点击反应在精准高分子合成与生物医用材料设计中的独特价值。