综述：BRD4抑制剂的现状：选择性靶向和蛋白质降解以提高疗效

这篇综述系统梳理了BRD4抑制剂的研究进展，重点探讨了选择性靶向BD1/BD2结构域的策略和蛋白降解技术（PROTACs）的应用。文章对比了泛BET抑制剂（pan-BET）的临床局限性（如剂量毒性DLT），强调了BRD4-BD1/BD2选择性抑制剂在肿瘤（如AML、TNBC）、炎症性疾病（如IBD）和病毒感染中的治疗潜力，并指出分子对接（molecular docking）和蛋白降解技术是突破耐药性的关键方向。

　　

引言

溴结构域蛋白4（BRD4）作为BET家族的核心成员，通过其N端两个串联溴结构域（BD1和BD2）识别组蛋白和非组蛋白上的乙酰化赖氨酸（KAc），调控染色质动态和基因转录。其在癌症（如NUT中线癌、AML）、炎症（如IBD、OA）和纤维化等疾病中的关键作用，使其成为极具潜力的治疗靶点。

临床现状与挑战

尽管泛BET抑制剂（如OTX-015、CPI-0610）已进入临床试验，但剂量限制性毒性（DLT，如血小板减少、腹泻）和耐药性（如MYC旁路激活）导致多数研究终止。相比之下，BD1/BD2选择性抑制剂（如ABBV-744、GSK340）展现出更优的安全性，尤其在心血管疾病（如apabetalone的III期试验）和血液肿瘤（如BMS-986158）中表现突出。

耐药机制解析

耐药性主要源于BRD4磷酸化（如CK2、CDK9介导）、蛋白稳定性调控（如SPOP/DUB3失衡）和代偿通路激活（如WNT/β-catenin）。例如，在AML中，AMPK/ULK1依赖的自噬可削弱JQ1的疗效；而CRPC模型中，DUB3过表达通过去泛素化维持BRD4蛋白水平。

新一代抑制剂开发

非选择性抑制剂：如JQ1衍生物和苯并噻唑类（EP 3936507），虽具有广谱抑制活性，但毒性限制了应用。

BD1选择性抑制剂：如ZL0580和LT052，通过模拟KAc结合抑制HIV潜伏感染，并在炎症模型中显示良好代谢稳定性。

BD2选择性抑制剂：如GSK452和XY153，靶向干扰素基因调控，适用于自身免疫疾病（如多发性硬化）。

双靶点策略：

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  BET/HDAC抑制剂（如化合物59）通过协同抑制转录和去乙酰化，克服CRC耐药；

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  BRD4/PARP1抑制剂（如BP44）利用合成致死效应杀伤TNBC细胞；

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  PLK1/BET双抑制剂（如WNY0824）阻断MYC反馈环路。

PROTAC技术：ARV-771和ZXH-3-26等降解剂通过招募CRBN或VHL泛素化BRD4，在实体瘤（如前列腺癌）和血液瘤中实现长效抑制，且可规避传统抑制剂的耐药问题。

未来展望

结构预测技术和人工智能将加速选择性抑制剂设计，而PROTAC的递送效率和体内靶向性仍是临床转化难点。此外，靶向BRD4磷酸化位点（如Ser484）或开发分子胶水降解剂，可能成为突破现有局限的新方向。

全文贯穿“结构-功能-转化”逻辑，为BRD4靶向治疗提供了从基础到临床的全景视角。