综述：肿瘤难治，疗法更智：重新思考CAR-T在胰腺癌中的应用

这篇综述系统探讨了CAR-T细胞疗法在胰腺导管腺癌（PDAC）中的应用挑战与突破，重点分析了靶向MSLN、CEA、MUC1等抗原的临床前及临床试验进展（NCT05736731等），并提出了双靶点CAR、基质靶向策略和毒性管理方案等创新方向。

　　

引言

免疫疗法利用免疫系统靶向肿瘤的特性彻底改变了癌症治疗格局。从19世纪科莱毒素的偶然发现，到现代CAR-T细胞技术的精准设计，这一领域经历了跨越式发展。胰腺导管腺癌（PDAC）因其高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）和致密的纤维化基质，成为CAR-T疗法攻坚的"硬骨头"。

胰腺癌：顽固的临床难题

PDAC占胰腺恶性肿瘤的90%以上，5年生存率仅13%。其特征性病理改变包括：

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  基质增生：癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌大量胶原蛋白，形成物理屏障

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  代谢异常：缺氧和葡萄糖竞争导致T细胞耗竭

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  免疫逃逸：调节性T细胞（Tregs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）占比高达60%

靶向抗原的突破性探索

上皮标志物

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  CEA：在70-90% PDAC中过表达，BxPC-3模型显示其表达强度与CAR-T疗效正相关

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  MSLN：膜近端表位（hYP218）CAR-T较远端表位（SS1）展现更强肿瘤清除能力

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  CLDN18.2：临床案例显示单次输注（1.2×10⁶/kg）可实现8个月无进展生存

干细胞标志物

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  CD133：I期试验（NCT02541370）中CART-133使65.2%患者实现疾病控制

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  PSCA：与肿瘤大小和淋巴结转移显著相关

创新策略克服治疗瓶颈

双靶点设计

OriC613采用"AND"逻辑门同步识别MSLN和CLDN18.2，避免胃黏膜毒性；dCAR-T通过CEA-CD3ζ/MSLN-4-1BB双信号域提升特异性。

微环境改造

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  HPSE酶工程：降解硫酸乙酰肝素增强T细胞浸润

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  CXCR4/IL-8受体：利用CAFs分泌的SDF-1α定向迁移

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  代谢重编程：表达ASS/OTC酶克服精氨酸匮乏

毒性管理的智慧方案

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  动态调控：达沙替尼可逆抑制LCK激酶，实现CAR-T"暂停开关"

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  双保险设计：iC9自杀基因联合GM-CSF中和抗体（lenzilumab）控制CRS和神经毒性

未来方向

联合放疗（激活TRAIL凋亡通路）或化疗（吉西他滨清除MDSCs）的"三明治"方案，以及基于患者特异性抗原谱的个性化CAR-T设计，将成为突破PDAC治疗瓶颈的关键路径。