三氟甲基烯基喹诺酮与醛的自由基促进环化反应：立体选择性合成CF3-二氢苯并[k]菲啶酮新策略

研究人员针对含三氟甲基(CF3)杂环化合物合成难题，开发了无金属条件下二叔丁基过氧化物(DTBP)促进的CF3-烯基喹诺酮与醛的自由基环化反应。该反应具有优异的立体选择性和官能团兼容性，成功构建了具有生物活性的三氟甲基卡宾醇功能化二氢苯并[k]菲啶酮骨架，为含氟药物开发提供了新方法。

　　

在有机合成化学领域，含三氟甲基(CF₃)的杂环化合物因其独特的生物活性和代谢稳定性，已成为药物研发的重要靶点。然而，这类化合物的立体选择性合成始终面临巨大挑战——强电负性的CF₃基团既可能干扰反应进程，又可能因空间位阻导致产物复杂性增加。传统金属催化方法往往需要苛刻条件且难以控制立体化学，这使得开发新型合成策略成为当务之急。

针对这一科学难题，Jaggaraju Prudhviraj团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表创新性研究。他们巧妙利用自由基化学原理，以二叔丁基过氧化物(DTBP)为引发剂，在无金属条件下实现了CF₃-烯基喹诺酮与醛的高效环化。这项工作的突破性在于：首次发现CF₃基团的空间效应可转化为反应优势——其强立体阻碍作用反而促使反应产生单一立体构型产物，解决了传统方法中常见的异构体混杂问题。

关键技术方法包括：1）自由基引发体系优化，采用DTBP在120℃下原位产生酰基自由基；2）无金属反应条件筛选；3）通过X射线晶体学确证产物绝对构型；4）底物拓展实验评估官能团兼容性。所有反应均在常压条件下进行，使用常规玻璃器皿即可完成。

研究结果部分：

1. 1.

   反应条件优化：通过18组对照实验确定最佳条件为DTBP(2当量)、甲苯溶剂、120℃反应12小时，收率可达92%。

2. 2.

   底物普适性研究：测试28种醛类化合物（包括芳香醛、杂环醛和α,β-不饱和醛）均能以中等至优秀收率（58-95%）得到目标产物，证明反应具有优异的官能团耐受性。

3. 3.

   立体选择性控制：X射线衍射分析显示所有产物均形成trans-构型，CF₃与相邻氢原子呈反式排列，证实空间位阻主导立体化学过程。

4. 4.

   衍生化应用：成功将产物转化为呋喃并环衍生物，拓展了结构多样性。

结论与讨论指出：该研究建立了首个通过自由基途径立体选择性构建CF₃-二氢苯并[k]菲啶酮骨架的通用方法。其科学价值体现在三方面：1）反应机制上，揭示了CF₃基团在自由基反应中的特殊空间导向作用；2）方法学上，开发的条件避免使用贵金属催化剂，符合绿色化学原则；3）应用前景上，所得产物结构单元广泛存在于抗肿瘤、抗菌药物中，如改造后的呋喃并环衍生物具有成为新型含氟药物的潜力。这项工作为复杂含氟杂环的高效合成提供了范式转移式的解决方案。