P(NMe2)3介导的还原环丙烷化反应：高效构建环丙基碳环核苷类化合物的新策略

研究人员针对环丙基碳环核苷合成中传统方法依赖金属催化剂、条件苛刻等问题，开发了P(NMe2)3介导的无金属还原环丙烷化新策略。该研究利用α-酮酯为原料，在温和条件下高效构建C-C键，实现了高收率、高非对映选择性的环丙基碳环核苷合成，为抗病毒药物开发提供了新方法。

　　

在抗病毒药物研发领域，碳环核苷类似物因其结构稳定性和代谢抗性备受关注。其中环丙基修饰的碳环核苷能显著增强分子刚性，提高与病毒聚合酶的结合能力。然而传统合成方法依赖过渡金属催化，存在重金属残留、反应条件苛刻等问题。尤其当环丙基通过亚甲基连接核苷碱基时，立体选择性控制更是一大挑战。

南阳理工学院黄克新团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表的研究中，创新性地采用三(二甲氨基)膦(P(NMe₂)₃)介导的还原环丙烷化策略。该方法以商品化α-酮酯为原料，在温和条件下实现了无金属参与的环丙烷化，关键步骤通过P(NMe₂)₃引发的单电子转移过程构建C-C键，最终以82-95%的收率和>20:1的非对映选择性获得目标产物。

关键技术包括：1) P(NMe₂)₃介导的还原环丙烷化反应条件优化；2) 核磁共振氢谱(¹H NMR)和碳谱(¹³C NMR)进行结构确证；3) 高效液相色谱(HPLC)分析非对映选择性；4) X射线单晶衍射确定绝对构型。

【反应条件优化】

通过系统筛选发现，以二氯甲烷为溶剂、0℃反应12小时为最优条件。对照实验证实P(NMe₂)₃不可或缺，其既能活化α-酮酯的羰基，又能作为单电子供体引发自由基环化。

【底物普适性研究】

测试显示该方法对嘌呤和嘧啶类核苷均有良好兼容性，特别是腺苷衍生物收率最高达95%。空间位阻较大的2'-脱氧胸苷也能以85%收率转化，证明反应具有广泛适用性。

【机理研究】

通过捕获中间体和同位素标记实验，提出分步机理：P(NMe₂)₃先与α-酮酯形成磷-烯醇中间体，经单电子转移生成α-羰基自由基，随后分子内环化形成环丙烷结构。

该研究的意义在于：1) 首次实现无金属催化的环丙基碳环核苷合成，避免药物中金属残留；2) 反应条件温和，原子经济性高，克级实验收率仍保持90%以上；3) 为抗疱疹病毒和乙肝病毒的核苷类药物设计提供新思路。作者建议后续可探索该策略在其它碳环结构构建中的应用，并评估产物的生物活性。