感觉神经元通过TGF-β信号通路塑造局部巨噬细胞特性并促进神经再生

本期推荐：研究人员发现感觉神经元与巨噬细胞的局部相互作用通过TGF-β信号激活，驱动神经相关巨噬细胞(sNAMs)的特异性分化与长期维持。该研究揭示了神经损伤后骨髓来源的巨噬细胞通过整合素β5介导的TGF-β局部激活机制完成表型转化，这种保守的神经-免疫互作对周围神经再生至关重要。

　　

周围神经系统中的神经-免疫互作一直是生命科学领域的前沿课题。在皮肤等外周组织中，存在一类特殊的感觉神经相关巨噬细胞(sensory nerve-associated macrophages, sNAMs)，它们像忠诚的卫士般沿着神经轴突巡逻，在组织损伤后参与神经再生。然而，这些巨噬细胞如何获得并维持其独特的身份特征？它们与神经元的对话机制是什么？这些问题长期困扰着研究人员。

Julia Kolter团队在《Immunity》发表的研究揭开了这一谜题。研究人员发现，感觉神经元通过分泌转化生长因子β(TGF-β)与巨噬细胞进行"对话"，而巨噬细胞则通过表达整合素β5(Itgb5)局部激活TGF-β信号，形成一个精密的双向调控环路。这种独特的互作机制不仅塑造了巨噬细胞的特性，更为神经再生提供了关键支持。

研究采用了多种关键技术方法：通过Cx3cr1^CreERT2和Mrc1^CreERT2等转基因小鼠进行细胞命运追踪；利用骨髓移植实验验证巨噬细胞来源；建立感觉神经元与巨噬细胞共培养系统模拟体内互作；采用RNA测序分析不同状态下巨噬细胞的转录特征；结合免疫荧光和流式细胞术进行表型验证；使用Nav1.8^cre条件性敲除小鼠研究神经元特异性TGF-β1的功能。

研究结果部分：

"感觉神经元驱动巨噬细胞适应"

通过共培养实验发现，背根神经节(DRG)来源的感觉神经元能诱导骨髓来源巨噬细胞(BMDM)形态改变和CX3CR1上调，转录组分析显示共培养巨噬细胞获得了与体内sNAMs相似的特征基因表达谱。

"感觉神经元通过TGF-β信号印记巨噬细胞"

基因富集分析揭示TGF-β信号通路在神经元-巨噬细胞互作中的核心作用。实验证实神经元来源的TGF-β1通过SMAD2/3磷酸化激活下游信号，而巨噬细胞特异性敲除Tgfbr2会破坏sNAMs的维持。

"TGF-β驱动sNAM分化和自我维持"

组织驻留sNAMs高表达TGF-β相关基因，条件性敲除Tgfbr2导致sNAMs数量减少且CD206表达异常。人类皮肤单细胞数据也发现存在类似sNAMs的巨噬细胞亚群，验证了这一机制的保守性。

"巨噬细胞与感觉神经元的物理接触是TGF-β局部激活的必要条件"

研究发现巨噬细胞通过上调Mmp14和Itgb5介导TGF-β的局部激活，使用整合素αvβ5抑制剂Cilengitide可阻断CX3CR1上调，证实物理接触的关键作用。

"TGF-β信号在巨噬细胞中影响神经生长"

在皮肤损伤模型中，巨噬细胞特异性Tgfbr2敲除导致神经再生受损，再生环形成障碍，证实sNAMs的TGF-β信号传导对神经修复不可或缺。

研究结论与讨论：

这项研究阐明了感觉神经元通过TGF-β信号指导局部巨噬细胞分化的精确机制。不同于肺泡巨噬细胞等其它组织驻留巨噬细胞，sNAMs依赖持续的TGF-β信号维持其特性。这种调控具有高度空间特异性，通过整合素介导的局部TGF-β激活实现，避免影响邻近的其他巨噬细胞。从进化角度看，人类皮肤中存在的类似细胞群体表明这一机制具有保守性。

该研究的创新性在于揭示了神经微环境如何精确调控免疫细胞特性，为理解组织特异性巨噬细胞分化提供了新范式。在转化医学方面，靶向TGF-β信号或整合素介导的局部激活可能成为促进周围神经再生和治疗慢性皮肤疾病的新策略。研究也提示，不同神经类型可能通过特定信号分子"教育"其周围的免疫细胞，这一发现为神经免疫互作领域开辟了新的研究方向。