人源γ-氨基丁酸转运体3（GAT3）底物与抑制剂结合机制的结构解析及其抗癫痫药物开发意义

来自Xu团队的研究人员通过冷冻电镜技术解析了γ-氨基丁酸转运体3（GAT3）的apo状态、底物GABA结合状态及抑制剂SNAP-5114结合状态的高分辨率结构，阐明了GAT3与配体的相互作用机制，揭示了关键残基E66对底物识别和抑制剂选择性的调控作用，为开发靶向GAT3的抗癫痫药物提供了重要结构基础。

　　

这项突破性研究揭开了人源γ-氨基丁酸转运体3（GAT3）的神秘面纱。作为中枢神经系统胶质细胞中调控GABA稳态的关键分子，GAT3通过冷冻电镜(cryo-EM)技术首次展现出三种精细结构：空载状态、与神经递质γ-氨基丁酸(GABA)结合状态、以及与选择性抑制剂SNAP-5114结合状态。

令人振奋的是，结构分析显示GAT3捕获GABA时呈现向内开放的构象，而SNAP-5114这个明星抑制剂则巧妙地占据了GABA结合口袋，并与周围残基形成稳定的相互作用网络。功能研究发现，第66位的谷氨酸(E66)如同精准的分子开关，既调控着底物结合模式，又决定着SNAP-5114的选择性抑制特性。

这些发现不仅阐明了GAT3转运GABA的分子机制，更揭示了SNAP-5114特异性抑制的结构基础。对于抗癫痫药物研发而言，这项研究犹如点亮了明灯——通过靶向GAT3亚型选择性抑制剂的理性设计，有望开发出新一代精准治疗癫痫的候选药物。