综述：靶向癌症及其他疾病中病理性ERK1/2信号通路的研究进展

这篇综述系统阐述了RAF-MEK-ERK1/2信号通路在癌症和RASopathies等疾病中的核心作用，重点探讨了MEK抑制剂（MEKi）和ERK抑制剂（ERKi）的研发策略与临床应用。通过分析上游受体、RAS、RAF到下游ERK1/2的靶向治疗（包括新型降解剂和蛋白互作抑制剂），揭示了其在克服耐药性和减少心脏毒性（cardiotoxicity）方面的突破，同时展望了该通路在心血管疾病和神经退行性疾病中的潜在应用价值。

　　

靶向病理性ERK1/2信号：从癌症到罕见病的治疗革命

通路核心与调控机制

RAF-MEK-ERK1/2级联反应是细胞对外界刺激的核心应答系统，通过酪氨酸激酶受体（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）激活RAS，进而触发RAF（ARAF/BRAF/CRAF）、MEK1/2和ERK1/2的磷酸化级联。ERK1/2作为效应激酶调控数百种底物，影响增殖、存活和分化等关键过程。通路的精密调控依赖磷酸酶、支架蛋白和反馈机制，例如ERK1/2通过磷酸化上游组分（如SOS和RAF）实现快速负反馈，而双特异性磷酸酶（DUSPs）和Sprouty蛋白则介导延迟反馈。

靶向策略的创新与挑战

MEK抑制剂：以曲美替尼（trametinib）为代表的全osteric非ATP竞争性抑制剂通过锁定MEK1/2的非活性构象实现高选择性。双机制抑制剂（如CH5126766）还能阻断MEK磷酸化，减少RAF/MEK解离导致的反馈激活。为克服耐药性，MEK降解剂（如trametinib-PROTAC）通过招募E3泛素连接酶促进MEK蛋白降解，展现出长效抑制潜力。

ERK抑制剂：ATP竞争性抑制剂（如ulixertinib）直接靶向ERK1/2，但面临ERK2“备用容量”和反馈激活的挑战。新型策略如ERK二聚化抑制剂（如DEL-22379）选择性阻断核转位，保留胞浆抗凋亡功能，在小鼠模型中显著降低心脏毒性。此外，靶向ERK1/2的D/F招募位点（DRS/FRS）的底物特异性抑制剂（如BI-78D3）可精准调控下游功能，避免全局抑制的副作用。

临床转化与疾病应用

癌症治疗：BRAF^V600E突变黑色素瘤中，RAF/MEKi联合疗法（如dabrafenib + trametinib）显著提高响应率，但耐药性仍普遍。ERKi（如ulixertinib）在KRAS/NRAS突变肿瘤中显示出对RAF/MEKi耐药病例的活性。KRAS^G12C共价抑制剂（sotorasib/adagrasib）的获批标志着“不可成药”靶点的突破。

RASopathies：MEKi在神经纤维瘤病1型（NF1）伴丛状神经纤维瘤（PNs）中取得里程碑进展——司美替尼（selumetinib）和mirdametinib相继获批。Noonan综合征的难治性肥厚型心肌病（HCM）和淋巴管畸形病例中，曲美替尼的同情用药显示症状快速缓解，但停药反弹现象提示需长期治疗策略。

挑战与未来方向

心脏毒性仍是剂量限制因素，约20%患者出现左心室功能下降。临床前研究表明，ERK二聚化抑制剂或底物特异性调控可平衡疗效与安全性。此外，通路突变在阿尔茨海默病（AD）微胶质细胞激活和主动脉瘤中的作用，为拓展适应症提供新思路。

（注：全文基于原文证据链缩编，未添加非文献支持内容）