人类认知与自闭症谱系的共进化：从神经元丰度约束到基因表达分歧的分子证据

Starr和Fraser(2025)在《Molecular Biology and Evolution》发表突破性研究，通过跨物种单核RNA-seq分析揭示神经元丰度与基因表达进化约束的普遍规律，发现人类L2/3神经元中自闭症相关基因(ASD)的特异性下调，首次从分子层面论证人类认知进化与神经发育障碍的共享机制。该研究为理解神经多样性的进化起源提供了全新框架。

　　

在探索人类认知独特性的漫长征程中，科学家们始终被一个根本性问题困扰：为何人类大脑在获得超凡认知能力的同时，也伴随着神经发育障碍发病率的显著升高？这个看似矛盾的现象，在斯坦福大学Starr和Fraser的最新研究中获得了突破性解释。他们发现，驱动人类认知进化的自然选择力量，可能通过改变特定神经元类型的基因表达模式，无意间增加了自闭症谱系障碍(ASD)的易感性。这项发表在《Molecular Biology and Evolution》的研究，首次从分子层面揭示了人类认知进化与神经发育障碍之间的进化联系。

研究团队从神经生物学领域一个基础性问题切入：细胞类型丰度是否会影响其基因表达的进化速率？根据经典进化理论，高丰度细胞类型因其对组织功能的关键贡献，可能面临更强的选择约束。为验证这一假说，研究者系统收集了人类、狨猴等哺乳动物新皮层(neocortex)的单核RNA测序(snRNA-seq)数据，这种技术能在单细胞分辨率下解析基因表达谱。通过比较不同神经元类型在跨物种间的表达差异，他们发现高丰度神经元确实表现出更强的表达保守性，这种模式在新皮层各区域普遍存在。

然而当分析延伸至人类-黑猩猩比较时，一个惊人例外浮现：负责皮层间信号整合的第2/3层神经元(L2/3)显示出异常高的表达分歧度，与其高丰度特征形成鲜明对比。进一步分析揭示，这种异常源于人类谱系中ASD相关基因的特异性下调，且该模式在人类-大猩猩比较中未出现。为区分遗传与环境效应，研究者创新性地利用已发表的人-黑猩猩杂交皮层类器官数据，证实ASD基因的人类等位基因确实存在固有表达下调。这些发现共同表明，自然选择在塑造人类独特认知能力的过程中，可能通过改变L2/3神经元的基因调控网络，无意间增加了神经发育障碍的易感性。

主要技术方法：研究采用跨物种比较基因组学策略，整合人类、非人灵长类和其他哺乳动物的单核RNA测序(snRNA-seq)数据；建立神经元类型特异性表达谱数据库；应用杂交皮层类器官模型进行等位基因特异性表达分析；通过基因集富集分析鉴定ASD相关基因的表达变化模式。

研究结果：

1. 1.

   神经元丰度与表达进化约束的普遍规律

   比较人类与狨猴新皮层神经元表达谱发现，高丰度神经元类型的基因表达分歧度显著低于稀有类型（Spearman ρ=-0.32, P<0.001），该规律在皮层各区域保守。这种约束效应主要由细胞类型特异性高表达基因驱动。

2. 2.

   人类L2/3神经元的异常进化模式

   人类-黑猩猩比较中，L2/3神经元成为显著异常值（Z-score=2.8），其表达分歧度比预期高47%。系统发育分析表明这种异常源于人类谱系加速进化，而非黑猩猩谱系选择放松。

3. 3.

   ASD基因的谱系特异性下调

   在L2/3神经元中，ASD风险基因（如NRXN1、SHANK2）在人类表现出一致性表达下调（FDR<0.05），这种模式在精神分裂症相关基因中部分存在，但在其他表型相关基因中缺失。杂交类器官实验证实该差异源于遗传变异。

研究结论与意义：

这项研究首次建立神经元丰度与表达进化速率的定量关系，揭示人类认知进化与ASD易感性可能共享分子机制。其重要意义体现在三方面：

1. 1.

   理论层面：提出"认知进化-神经发育障碍"的进化权衡假说，为理解神经多样性提供新框架；

2. 2.

   方法学层面：建立跨物种单细胞转录组比较的新范式；

3. 3.

   医学层面：为ASD的遗传易感性提供进化解释，提示人类独特认知特征的获得可能以神经发育稳定性降低为代价。该研究开创性地将细胞类型定量进化理论与神经发育障碍研究相结合，为探索人类大脑独特性的起源开辟了新途径。