综述：抑郁症中的线粒体功能障碍：机制与靶向治疗策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了线粒体功能障碍（mtDNA突变、线粒体自噬、动力学异常、生物合成紊乱及能量代谢失调）在重度抑郁症（MDD）发病中的核心作用，并探讨了靶向线粒体的治疗策略（如抗氧化剂、NAD+前体、生酮饮食等），为MDD的机制研究和临床干预提供了新视角。

　　

线粒体功能障碍与抑郁症的复杂关联

近年来，重度抑郁症（MDD）的病理机制研究逐渐聚焦于线粒体功能障碍这一关键环节。作为细胞的能量工厂，线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）为大脑提供ATP，但其功能异常会引发神经炎症、突触可塑性受损和能量代谢失衡，这些都与MDD的发病密切相关。

mtDNA突变：抑郁的遗传密码漏洞

线粒体DNA（mtDNA）是独立于核DNA的环状双链分子，包含16.5 kb的遗传信息。当mtDNA因损伤或感染发生突变时，会导致电子传递链（ETC）复合体功能异常，进而影响ATP生成。研究表明，MDD患者外周血和脑组织中存在显著的mtDNA拷贝数异常和点突变，这些变异可能通过干扰神经元能量供应加剧抑郁症状。

线粒体自噬：双刃剑效应

线粒体自噬（Mitophagy）是清除受损线粒体的质量控制机制，依赖PINK1/Parkin通路激活。在慢性压力小鼠模型中，过度自噬会导致神经元线粒体过度清除，而自噬不足则会引起缺陷线粒体堆积。这种平衡的破坏与基底外侧杏仁核的线粒体形态异常和抑郁样行为显著相关。

动力学失衡：分裂与融合的博弈

线粒体通过分裂（DRP1介导）和融合（MFN1/2、OPA1介导）维持动态平衡。临床样本显示，MDD患者前额叶皮层线粒体分裂蛋白DRP1表达升高，而融合蛋白OPA1减少，导致线粒体碎片化。这种形态学改变会损害突触可塑性，可能与抗抑郁药（SSRIs）的疗效障碍有关。

生物合成与能量代谢：抑郁的能源危机

线粒体生物合成受PGC-1α/NRF1/TFAM通路调控。在抑郁模型中，该通路下调会导致线粒体数量减少。同时，糖酵解和三羧酸循环（TCA）的异常使得ATP产量下降，而活性氧（ROS）积累进一步加重氧化损伤。有趣的是，采用NAD⁺前体（如NMN）或辅酶Q10干预可显著改善这些代谢缺陷。

靶向治疗：从实验室到临床

目前针对线粒体的治疗策略包括：

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  药理干预：抗氧化剂（α-硫辛酸）、SSRIs（通过调节钙离子流间接改善线粒体功能）、天然化合物（白藜芦醇）

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  非药物手段：生酮饮食（提升β-羟基丁酸水平）、光生物调节（增强细胞色素C氧化酶活性）、电针（调节AMPK通路）

  动物实验显示，这些方法能改善线粒体膜电位和呼吸链功能，但临床转化仍需更多证据。

挑战与展望

尽管线粒体靶向治疗前景广阔，但存在个体差异大、作用通路复杂等挑战。未来研究需结合多组学技术，阐明线粒体与其他机制（如HPA轴失调、神经胶质细胞激活）的交互网络，为MDD的精准治疗提供新思路。