综述：心力衰竭中的代谢-表观遗传相互作用：当前认知与未来方向

这篇综述系统阐述了心力衰竭（HF）中代谢紊乱（如脂肪酸氧化受损、糖酵解增强）与表观遗传重塑（DNA甲基化、组蛋白乙酰化）的双向互作机制，揭示了代谢中间产物（乙酰-CoA、NAD+、α-酮戊二酸）通过修饰表观遗传标记驱动HF进展的分子通路，为靶向干预（如HDAC抑制剂、SIRT激活剂）提供了理论依据。

　　

概述

心力衰竭（HF）是以心室充盈或射血功能障碍为特征的临床综合征，全球约6400万患者受其困扰。尽管现有疗法（如神经激素阻断）可缓解症状，但无法阻断疾病进展。近年研究发现，HF进程中存在代谢与表观遗传的恶性循环：心脏向"胎儿样代谢状态"（依赖糖酵解和酮体氧化）的转变通过代谢中间产物重塑表观基因组，而表观遗传修饰（如PGC-1α启动子高甲基化）又进一步抑制线粒体功能，形成自我强化的病理网络。

正常代谢通路与HF中的紊乱

健康心脏95%的ATP来自线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），主要依赖脂肪酸β-氧化（70%）和葡萄糖氧化（30%）。而HF心脏表现为：

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  脂肪酸氧化受损：CPT1活性降低导致长链脂肪酸进入线粒体受阻

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  糖酵解增强：HK2和PFK1上调，但丙酮酸脱氢酶（PDH）受抑致丙酮酸堆积

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  酮体利用增加：循环β-羟基丁酸（β-OHB）水平升高，BDH1/2酶表达上调

表观遗传调控机制

DNA甲基化：DNMT3A介导的PGC-1α启动子高甲基化导致线粒体生物合成减少（NRF1/2表达降低）。

组蛋白修饰：代谢物直接影响修饰酶活性：

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  乙酰-CoA浓度下降降低HAT活性，减少H3K27ac激活标记

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  NAD⁺缺乏抑制SIRT1去乙酰化酶，导致FOXO1过度乙酰化

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  α-KG/琥珀酸比例失衡影响TET介导的DNA去甲基化

代谢-表观遗传互作的具体案例

1. 1.

   代谢→表观遗传：

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     酮体代谢产物β-OHB抑制HDAC3，增强脂肪酸氧化基因（PPARα）表达

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     琥珀酸积累抑制KDM5去甲基化酶，稳定H3K4me3促炎标记

2. 2.

   表观遗传→代谢：

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     H3K27me3标记沉默GLUT4基因，加剧胰岛素抵抗

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     低甲基化诱导的miR-195过表达直接抑制线粒体复合物Ⅰ亚基NDUFS1

治疗前景与挑战

现有策略存在局限性：

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  代谢干预：ETC复合物激动剂（如二甲双胍）可能加剧氧化应激

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  表观遗传药物：HDAC抑制剂SAHA在HFpEF中显示心肌纤维化加重

  新兴方向包括：

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  双重调节剂：SIRT1激活剂（如白藜芦醇）联合DNMT抑制剂

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  微环境靶向：纳米载体递送α-KG至心肌细胞

结论

代谢-表观遗传轴为HF治疗提供了全新视角，但需解决组织特异性（如HFrEF与HFpEF差异）和时序性（急性代偿期与慢性阶段）挑战。未来研究应整合单细胞多组学技术，精确解析不同HF亚型中的互作网络。