异甘草素通过下调TAGLN2抑制ANXA2/STAT3通路激活缓解酒精性脂肪肝的作用机制研究

本研究针对酒精性脂肪肝（AFL）缺乏有效治疗药物的临床难题，揭示了天然黄酮类化合物异甘草素（ISL）通过靶向调控TAGLN2/ANXA2/STAT3信号轴改善肝脏炎症和脂质代谢紊乱的新机制。研究人员结合动物模型和细胞实验证实，ISL能显著抑制TAGLN2表达，阻断ANXA2与STAT3的相互作用，降低NF-κB磷酸化水平，同时激活Nrf2抗氧化通路。该研究为ISL作为新型AFL治疗药物提供了理论依据，相关成果发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

酒精性肝病是全球范围内导致肝硬化和肝癌的重要病因，其中酒精性脂肪肝（AFL）作为疾病早期可逆阶段，目前临床缺乏特效治疗药物。尽管戒酒和营养支持是基础治疗手段，但现有药物如美他多辛（MTDX）仅能辅助改善症状，且糖皮质激素等治疗方案存在严重副作用。更棘手的是，酒精代谢引发的氧化应激、炎症级联反应和脂质代谢紊乱形成恶性循环，使得AFL病理机制复杂难解。

石河子大学药学院的研究团队将目光投向传统中药甘草中的活性成分——异甘草素（Isoliquiritigenin, ISL）。这种黄酮类化合物已被证实具有抗炎、抗氧化和抗纤维化等多重药理活性，但其对AFL的具体作用机制尚未阐明。研究人员通过系统的体内外实验，首次揭示ISL通过调控TAGLN2/ANXA2/STAT3信号轴改善AFL的创新机制，相关成果发表在药理学权威期刊《Biochemical Pharmacology》。

研究采用NIAAA标准建立C57BL/6小鼠AFL模型，通过Lieber-DeCarli液体饲料结合酒精灌胃诱导肝损伤；L02人正常肝细胞系用于体外实验。关键技术包括：TMT标记定量蛋白质组学筛选差异表达蛋白、q-PCR和Western blot检测基因和蛋白表达、Co-IP验证蛋白互作、分子对接预测结合位点，以及肝组织病理学分析和血清生化检测。

3.1 ISL缓解酒精诱导的脂肪肝病变

实验显示ISL能剂量依赖性地改善酒精引起的肝脏指数升高（p < 0.001），显著降低血清ALT、AST和TG水平。H&E和油红O染色证实ISL减少肝细胞脂滴积累，其中高剂量组（20 mg/kg）效果与阳性药MTDX相当。

3.2 调节脂代谢与炎症相关基因表达

q-PCR检测发现ISL下调促炎因子Il1β、Il6和脂生成基因Srebf1、Srebf2的表达（p < 0.01），同时上调脂肪酸氧化关键调控因子Pparα和能量代谢传感器Ampk的mRNA水平。

3.3 激活Nrf2抗氧化通路

ISL处理组肝脏SOD、CAT酶活性和GSH含量显著回升（p < 0.001），MDA和GSSG水平降低，伴随Nrf2转录活性增强，表明其抗氧化作用通过Nrf2通路实现。

3.7 抑制ANXA2/STAT3信号传导

Western blot显示ISL剂量依赖性地抑制ANXA2蛋白表达及STAT3磷酸化（Tyr705位点），同时减少NF-κB p65亚基的活化，该结果在L02细胞中得到验证。

3.9 TAGLN2作为关键靶点的发现

TMT蛋白质组学筛选出127个差异蛋白，其中转胶蛋白2（Transgelin 2, TAGLN2）表达下调最显著。分子对接预测ISL通过GLY-134和PHE氨基酸残基与TAGLN2直接结合。

3.10 信号通路机制验证

过表达TAGLN2可逆转ISL对ANXA2/STAT3通路的抑制作用，而STAT3抑制剂HO-3867能阻断该效应。CO-IP实验证实TAGLN2与ANXA2存在物理相互作用，形成正反馈调节环。

这项研究首次阐明ISL通过"TAGLN2-ANXA2-STAT3"轴改善AFL的多靶点作用机制：一方面抑制TAGLN2表达，阻断其与ANXA2的结合，减少STAT3磷酸化和NF-κB活化，从而减轻炎症反应；另一方面激活Nrf2介导的抗氧化防御系统。研究不仅为ISL的临床应用提供了扎实的药理学依据，更重要的是发现了TAGLN2这一AFL治疗的新靶点，为开发靶向药物开辟了新思路。

值得注意的是，该研究仍存在一些局限，如缺乏TAGLN2肝脏特异性敲除动物模型的验证，且TAGLN2作为诊断标志物的潜力有待考察。未来研究可进一步探索TAGLN2在肠-肝轴调控、细胞焦亡（pyroptosis）等过程中的作用，以全面揭示其在ALD疾病进展中的生物学功能。