肠道菌群-Fpr1/2信号通路调控小鼠肠神经系统发育及胃肠运动的机制研究

本研究揭示了肠道菌群通过分泌甲酰化肽激活Fpr1/2受体，调控肠神经系统(ENS)发育和胃肠(GI)运动功能的关键机制。研究人员通过构建Fpr1/2基因条件敲除小鼠模型，结合抗生素干预和限菌定植实验，证实微生物群-Fpr1/2信号通路缺陷会导致ENS神经密度降低和胃肠动力障碍，为临床胃肠动力障碍疾病提供了新的治疗靶点。

　　

在生命早期发育过程中，肠道菌群与宿主的互作对多个器官系统的成熟具有深远影响。其中，肠神经系统(ENS)作为"第二大脑"，其发育异常会导致胃肠动力障碍、先天性巨结肠等疾病。虽然已知ENS发育受遗传因素调控，但微生物群是否参与这一过程尚不清楚。更引人深思的是，孕妇抗生素使用率持续攀升，这种干扰母体菌群的行为是否会影响胎儿ENS发育？这些问题成为本研究的重要出发点。

研究人员重点关注甲酰化肽受体(Fpr1/2)这一特殊分子。作为G蛋白偶联受体，Fpr1/2能特异性识别细菌分泌的甲酰化肽（如fMLF），是微生物-宿主对话的关键媒介。论文发表在《Cellular Immunology》的这项研究，通过多组基因工程小鼠模型结合微生物干预策略，系统阐明了菌群-Fpr1/2信号在ENS发育中的核心作用。

关键技术方法包括：构建全身性、上皮特异性及神经嵴特异性Fpr1/2敲除小鼠；采用CLARITY组织透明化技术结合共聚焦显微镜进行三维ENS成像；通过质谱检测粪便fMLF含量；建立抗生素干预妊娠模型和限菌小鼠瞬时定植模型；采用FITC-葡聚糖肠道传输实验等评估胃肠动力。

【BACKGROUND & AIMS】部分指出，虽然已知Fpr1/2参与免疫应答，但其在ENS发育中的作用完全未知。这促使研究团队提出科学假设：菌群来源的甲酰化肽可能通过激活Fpr1/2调控ENS神经发生。

【METHODS】部分详细描述了研究设计。除前述基因工程小鼠外，特别设计了两种微生物干预方案：一是给孕鼠喂食抗生素鸡尾酒（氨苄西林、万古霉素等）以抑制菌群；二是给无菌孕鼠短暂定植营养缺陷型大肠杆菌（Δalr ΔdadB）。通过比较这些模型后代ENS发育差异，验证菌群-Fpr1/2信号的作用。

【RESULTS】部分呈现了系列重要发现：

1. 1.

   全身性和神经嵴特异性Fpr1/2敲除小鼠在胚胎期18.5天(E18.5)即表现出ENS神经密度显著降低（Tuj1⁺神经元减少40%），这种缺陷持续到出生后和成年期。

2. 2.

   抗生素处理孕鼠的后代在3周龄时ENS神经网密度降低，粪便fMLF含量下降85%，并伴随胃肠传输延迟。

3. 3.

   最具突破性的发现是：仅需在妊娠期短暂定植大肠杆菌，就能显著改善无菌母鼠所产6周龄仔鼠的ENS发育（HuD⁺神经元增加2.1倍）和胃肠动力功能。

【CONCLUSIONS】部分总结指出，这是首次证实菌群-Fpr1/2信号轴对ENS发育具有程序化影响。该发现具有双重意义：一方面为解释抗生素暴露与儿童胃肠功能障碍的关联提供了分子机制；另一方面提示Fpr1/2可能成为治疗胃肠动力障碍（如术后肠麻痹）的新靶点。研究还创新性地证明，妊娠期特定时间窗的菌群干预就足以产生持久发育效应，这对临床孕期抗生素使用提出了警示。

值得注意的是，作者团队通过多组织特异性敲除实验，首次明确神经嵴来源的Fpr1/2（而非上皮细胞表达的受体）是介导该效应的关键。这一发现完善了微生物-肠-脑轴的理论框架，为理解菌群如何远程调控神经系统发育提供了新视角。论文最后建议，未来可探索特定益生菌株或fMLF类似物作为潜在干预手段，这为转化医学研究指明了新方向。