天然呋喃香豆素Imperatorin通过抑制巨噬细胞AIM2/GSDMD-NT焦亡通路缓解克罗恩病肠纤维化的机制研究

本研究针对克罗恩病(CD)肠纤维化治疗难题，发现巨噬细胞中Gasdermin D(GSDMD)介导的焦亡(pyroptosis)过度激活是关键机制。研究人员通过TNBS诱导的小鼠模型和J744a.1巨噬细胞实验，首次证实天然化合物imperatorin(IMP)能下调AIM2炎症小体表达，抑制Caspase-1/GSDMD-NT通路，从而缓解肠纤维化。该成果为CD并发症治疗提供了新靶点和潜在治疗策略。

　　

肠道纤维化是克罗恩病(CD)最棘手并发症之一，其发病机制长期困扰医学界。近年研究发现，Gasdermin D(GSDMD)介导的细胞焦亡(pyroptosis)与炎症性疾病密切相关，但该过程在CD肠纤维化中的作用仍是未解之谜。更棘手的是，现有治疗手段对已形成的肠纤维化效果有限，亟需寻找新的干预靶点。南方医科大学团队在《Cellular Immunology》发表的这项研究，犹如黑暗中的曙光，揭示了天然化合物imperatorin(IMP)通过调控AIM2/GSDMD-NT通路缓解肠纤维化的全新机制。

研究采用三大关键技术：免疫荧光共定位分析CD患者狭窄回盲瓣组织中CD11b⁺/GSDMD-NT⁺巨噬细胞；2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠CD模型评估肠纤维化程度；LPS+poly(dA:dT)刺激的J744a.1巨噬细胞模型探索分子机制。

【BACKGROUND & AIMS】部分显示，研究人员首先在CD患者狭窄回盲瓣组织中发现GSDMD-NT⁺CD11b⁺巨噬细胞显著增加，提示GSDMD介导的焦亡过度激活可能是肠纤维化的关键推手。

【METHODS】部分详细阐述了研究设计：通过构建TNBS诱导的小鼠CD模型，结合基因敲除技术证实Gsdmd^-/-小鼠肠纤维化程度显著减轻；体外实验采用LPS+poly(dA:dT)激活J744a.1巨噬细胞的AIM2炎症小体通路，观察IMP的干预效果。

【RESULTS】部分有三项重要发现：1) 临床样本证实CD相关肠纤维化存在巨噬细胞焦亡激活特征；2) 动物实验显示IMP不仅能减轻TNBS诱导的肠纤维化，还可抑制结肠组织中AIM2表达、Caspase-1激活和GSDMD剪切；3) 体外实验首次揭示IMP通过下调AIM2表达，负向调控AIM2炎症小体，从而避免GSDMD介导的过度焦亡。

【CONCLUSIONS】部分总结指出，IMP作为天然呋喃香豆素，通过创新性地靶向AIM2/GSDMD-NT通路调控巨噬细胞焦亡，为CD肠纤维化治疗提供了全新视角。特别是IMP灌肠给药方式的潜在临床应用价值，为开发非系统性治疗策略指明了方向。这项研究不仅填补了焦亡与肠纤维化关系的认知空白，更为转化医学研究提供了宝贵的小分子先导化合物。

研究团队由Sheng Li领衔，来自南方医科大学南方医院广东省胃肠病学重点实验室，其发现的多层次证据链——从临床样本到动物模型再到细胞实验，充分验证了科学假说。值得注意的是，该研究首次将天然产物IMP的药用价值拓展至肠纤维化领域，其调控AIM2炎症小体的新机制为相关药物研发开辟了道路。未来研究可进一步优化IMP衍生物的生物利用度，探索其在其他器官纤维化疾病中的应用潜力。