IL-4介导的3D肝脏培养中促再生细胞重编程机制研究：从微环境调控到治疗新策略

【编辑推荐】为解决肝脏再生机制不清、缺乏保留复杂细胞互作的模型等问题，研究人员利用小鼠精密肝切片(PCLS)开展IL-4调控研究。通过单核RNA测序和蛋白验证，发现IL-4可激活髓系细胞修复标记物、扩增肝/胆祖细胞并抑制成纤维细胞活化，在硫代乙酰胺诱导的肝损伤模型中也显示促再生效果，为免疫介导的肝再生治疗提供新思路。

　　

肝脏作为人体唯一具有强大再生能力的实体器官，其修复机制一直是再生医学的研究热点。在慢性肝病和肝移植等临床场景中，如何促进肝脏功能性再生仍面临重大挑战。白细胞介素4(Interleukin-4, IL-4)作为Th2型细胞因子的代表，既往研究提示其在肝脏修复中扮演重要角色，但由于传统二维培养模型无法模拟肝脏复杂的微环境互作网络，IL-4的确切作用机制始终未能阐明。这正是由Damra Camat等跨国团队在《Cellular Immunology》发表的研究试图突破的关键科学问题。

研究团队创新性地采用精密肝切片技术(Precision-cut liver slices, PCLS)，这种三维培养系统完整保留了肝脏实质细胞和非实质细胞的天然空间分布。通过纵向单核RNA测序(snRNA-seq)结合多重蛋白验证，首次在接近生理状态的微环境中解析了IL-4诱导的细胞重编程全景图谱。特别值得关注的是，研究不仅使用健康小鼠肝脏，还建立了硫代乙酰胺(thioacetamide)诱导的肝坏死/纤维化疾病模型，使发现更具临床转化价值。

关键技术方法包括：采用8-10周龄C57BL/6小鼠建立PCLS培养系统，设置IL-4处理组与对照组进行5天纵向观察；通过snRNA-seq解析细胞亚群转录组变化；使用ATP检测评估切片活力；免疫组化(IHC)验证Ki67等增殖标记；扩展至硫代乙酰胺诱导的疾病模型验证。

【Background & Aims】部分揭示了研究背景的三个关键矛盾：肝脏再生需求迫切但机制不清、IL-4作用重要但证据不足、现有模型难以模拟真实微环境。这三点共同构成了研究的科学假设基础。

【Results】部分呈现了四大发现：1）髓系细胞中组织修复相关标记物显著上调，提示IL-4可能通过调控巨噬细胞等免疫细胞功能促进再生微环境形成；2）肝细胞(hepatocyte)和胆管细胞(cholangiocyte)前体细胞群体扩增，伴随着成熟细胞标志物的表达变化，显示IL-4可能直接促进上皮祖细胞活化；3）成纤维细胞活化标志物下调，首次揭示IL-4可能通过抑制肝星状细胞活化来减轻再生过程中的纤维化倾向；4）在硫代乙酰胺损伤模型中，IL-4同样展现出提升ATP产量和Ki67阳性的双重效果，证实其促再生作用在病理条件下依然有效。

【Conclusions】部分强调该研究的多重突破：首次在3D器官水平证实IL-4可协调免疫细胞-上皮细胞-间质细胞的互作网络，其诱导的转录重编程具有"一石三鸟"的治疗潜力——既激活修复性免疫反应，又扩增功能性上皮祖细胞，同时还抑制病理性纤维化进程。这种整体性调控优势远超现有单一靶点干预策略。

该研究的深远意义在于：为理解肝脏再生中的免疫-上皮对话提供了全新视角；建立的PCLS-snRNA-seq技术体系为后续器官水平研究树立范式；特别重要的是，发现IL-4在病理模型中仍保持促再生活性，这为开发基于细胞因子的联合治疗方案铺平道路。研究者特别指出，这种利用内源性免疫调节机制促进器官再生的策略，可能对肝移植术后修复、药物性肝损伤等临床难题产生重要影响。