综述：利用纳米医学调控铁死亡-铜死亡交互作用实现精准抗肿瘤治疗：新见解与未来展望

《Coordination Chemistry Reviews》：Harnessing nanomedicine to orchestrate ferroptosis-cuproptosis crosstalk for precision antitumor therapy: Novel insights and future perspectives

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）与铜死亡（cuproptosis）的协同机制及纳米递药系统的突破性应用。通过解析铁/铜代谢失衡、芬顿反应（Fenton）、活性氧（ROS）和线粒体功能障碍等核心通路，提出多模态纳米载体（如聚合物纳米粒NPs、金属有机框架MOFs）可精准共激活双死亡途径，并联合光热疗法（PTT）、免疫治疗等策略，为克服肿瘤异质性和治疗耐药性提供新范式。

　　

铁死亡机制

铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡，核心特征为细胞膜多不饱和脂肪酸（PUFAs）在Fe²⁺催化下发生脂质过氧化（LPO），导致膜结构崩解。关键调控通路涉及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活、System Xc^-胱氨酸/谷氨酸转运抑制，以及铁代谢相关蛋白（如TFR1、FPN）异常表达。

铜死亡机制

铜死亡由过量铜离子诱导线粒体呼吸链功能障碍，通过结合三羧酸循环（TCA）中脂酰化蛋白，引发铁硫簇（Fe-S）蛋白降解和蛋白质毒性应激。铜螯合剂如双硫仑（DSF）可协同铜离子（Cu²⁺）触发该过程。

双死亡途径协同效应

铁与铜代谢存在交叉调控：铜积累通过抑制铁转运蛋白导致细胞内铁超载，而两者共同加剧芬顿反应产生ROS。线粒体中Fe-S簇降解和LPO积累形成正反馈循环，显著增强肿瘤细胞对双死亡的敏感性。

纳米递药系统突破

多功能纳米载体（如CuP/erastin NPs）实现铜离子与铁死亡诱导剂共递送，并整合光热转换材料（如Au NPs）或免疫调节剂。pH/ROS响应型聚合物可靶向肿瘤微环境（TME），时空控制药物释放，同时降低DSF等药物的全身毒性。

联合治疗策略

协同化疗/放疗时，纳米系统通过增强 CDT 和免疫原性死亡（ICD）效应，重塑TME免疫抑制状态。例如，铜死亡诱导的线粒体损伤可促进损伤相关分子模式（DAMPs）释放，激活树突细胞并增强PD-1抑制剂疗效。

挑战与展望

当前瓶颈在于TME异质性和纳米材料代谢安全性。未来需开发智能响应型载体，并探索铁/铜代谢标志物以精准筛选获益人群。双死亡通路与代谢重编程的交互机制仍是研究热点。