综述：KRAS突变在非小细胞肺癌中的转化医学研究：当前疗法与未来挑战

这篇综述系统阐述了KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的分子机制与临床转化价值，重点解析了KRAS-G12C抑制剂（如sotorasib/adagrasib）的突破性进展及其耐药机制，并探讨了联合靶向治疗（如MEK/PI3K抑制剂）和免疫检查点抑制剂（ICI）的协同策略，为克服肿瘤微环境（TME）免疫抑制提供了新视角。

　　

KRAS突变在非小细胞肺癌中的转化医学全景

1. 1.

   引言

   KRAS作为RAS家族核心成员，其突变在非小细胞肺癌（NSCLC）腺癌中占比达25-30%，尤以G₁₂C突变（13-15%）最为常见。这类突变导致KRAS蛋白持续锁定于GTP结合活化状态，通过RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等通路驱动肿瘤进展。尽管KRAS曾被视为"不可成药"靶点，但sotorasib和adagrasib等KRAS-G₁₂C共价抑制剂的问世，彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局。

2. 2.

   KRAS分子通路解析

   KRAS基因位于12号染色体，编码的GTPase通过GEF/GAP调控在GDP/GTP状态间转换。突变型KRAS持续激活下游信号：

   • •

     RAF-MEK-ERK通路：促进细胞增殖与转移

   • •

     PI3K-AKT-mTOR通路：调控代谢与生存

   • •

     RAL-NF-κB通路：抑制凋亡

     值得注意的是，KRAS-G₁₂C突变对RAL-GEF通路具有特异性激活作用，而G₁₂D/V突变则更易激活PI3K-AKT。

3. 3.

   靶向治疗突破

   KRAS-G₁₂C抑制剂通过结合突变半胱氨酸，将KRAS锁定在失活状态：

   • •

     第一代：sotorasib（ORR 36%）和adagrasib（ORR 43%）

   • •

     第二代：divarasib（ORR 56%）和olomorasib（联合PD-1抗体ORR达77%）

     新兴的泛KRAS抑制剂如daraxonrasib（RMC-6236）能同时靶向GTP结合态突变体和野生型KRAS，在胰腺癌和骨肉瘤中显示广谱抗肿瘤活性。

4. 4.

   耐药机制与应对策略

   耐药性主要源于：

   • •

     KRAS二次突变（如Y96C/D）

   • •

     旁路激活（EGFR/HER2上调）

   • •

     代谢重编程（增强糖酵解/自噬）

     联合治疗成为破局关键：

   • •

     KRAS抑制剂+MEK抑制剂（trametinib）

   • •

     KRAS抑制剂+EGFR抗体（cetuximab组合ORR提升至62.5%）

   • •

     联合免疫治疗（PD-1抑制剂逆转TME免疫抑制）

5. 5.

   肿瘤微环境调控

   KRAS突变塑造独特的免疫景观：

   • •

     TP53共突变：形成"热"TME（高T细胞浸润）

   • •

     STK11/KEAP1共突变：导致"冷"TME（MDSCs富集）

     KRAS抑制剂可上调PD-L1表达，这为序贯使用ICI提供理论依据。

6. 6.

   未来展望

   针对非G₁₂C突变（如G₁₂D抑制剂MRTX1133）和PLK1抑制剂的开发，以及基于液体活检的动态耐药监测，将推动精准治疗进入新纪元。代谢干预（如靶向谷氨酰胺酶）与表观遗传调控可能成为下一代联合治疗的突破口。